为什么癌症免疫疗法对肿瘤效果好，对身体伤害却更大？医生提醒：查一查你血液里“最年轻的细胞”！

癌症治疗的“双刃剑”：免疫疗法在“杀敌”，身体却在“内讧”！

近十年来，以PD-1、CTLA-4抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI），无疑是癌症治疗史上的一大里程碑 。它们就像是解除了免疫系统T细胞身上的“刹车”，让原本疲惫的T细胞重新充满活力，去识别和清除肿瘤细胞。对于黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种癌症，免疫疗法带来了持久的生存希望.

当免疫系统的“刹车”被解除后，这些被激活的T细胞在攻击肿瘤的同时，也可能**“误伤”**自身的正常组织，引发一系列类似自身免疫病的反应 。irAEs可以影响几乎全身的任何器官，从最常见的皮疹、肠炎、肝炎，到罕见但致命的心肌炎、肌炎等.

尤其令人警惕的是，在使用抗PD-1和抗CTLA-4的联合免疫疗法时，高达90%的患者会发生irAE 。更糟糕的是，其中超过一半是需要住院或紧急停药的重度irAEs（3-5级） 。

这引出了一个至关重要的悬念：**为什么有些人能平安度过治疗期，而有些人却会经历严重到威胁生命的副作用？**找到提前预知这一风险的“信号灯”，对于精准治疗和挽救生命至关重要 。

别只盯着“最活跃的细胞”！真正的风险藏在治疗前

为了找到这个“信号灯”，医学科学家们进行了深入研究。他们重点分析了转移性黑色素瘤患者的血液样本，这些患者接受了nivolumab（抗PD-1）和ipilimumab（抗CTLA-4）的联合治疗 。

排除“干扰项”：激活的T细胞并非主因

当免疫疗法启动后，研究人员观察到了血液中免疫细胞的巨大变化：

首先，联合疗法确实成功**“唤醒”**了大量的T细胞 。这些T细胞表现出高度激活和增殖的状态，就像一群全副武装、准备投入战斗的“战士” 。它们甚至直接被抗PD-1抗体（nivolumab）结合，证明药物正在发挥作用 。

但研究得出了一个令人意外的结论：这些治疗后被大量激活和增殖的T细胞，无论是数量还是活化程度，都与患者是否发生严重irAEs没有直接关系！。

这说明，治疗后的细胞“热闹”景象只是免疫疗法普遍激活免疫系统的表现，并非导致严重副作用的决定因素。医生不能仅仅依靠观察治疗后T细胞的激活状态来判断风险。

核心发现：风险来自“最年轻的细胞”

那么，真正的“信号灯”在哪里？

科学家将目光投向了治疗前的基线血液样本，对患者血液中数百万个免疫细胞进行了高维度的精细分析 。

什么是未成熟T细胞？

简单来说，它们是T细胞中的“新手”，从未接触过抗原（即从未被训练识别过特定的“敌人”） 。相比于那些身经百战的记忆T细胞，未成熟T细胞代表了一个更年轻、更“不成熟”或拥有更多样化识别能力的免疫系统 。

研究发现，在开始免疫治疗之前，血液中未成熟T细胞的比例越高，患者在后续治疗中发生重度irAEs的风险就越高！

尤其重要的是，这种关联在未成熟CD4+ T细胞中表现得最为显著 。统计数据显示，未成熟CD4+ T细胞的比例不仅与irAEs的最高严重程度正相关，甚至与患者发生irAEs的总次数也显著相关.

这一指标对于预测严重副作用具有很高的准确性（AUC在0.776至0.856之间） ，这意味着，通过一个治疗前的简单血液检查，我们就能大致预测出患者发生重度免疫副作用的风险。

提前预知，调整治疗方案

让我们来看一个有这项研究发现所启示的虚构案例：

李阿姨，55岁，确诊为晚期黑色素瘤，医生建议进行抗PD-1/CTLA-4联合免疫治疗。在正式开始治疗前，医生按照新的研究发现，为李阿姨进行了一项特殊的血液检查，评估了她血液中未成熟CD4+ T细胞的比例。

检查结果显示：李阿姨的未成熟CD4+ T细胞比例远高于同龄人的平均水平。

治疗策略调整：考虑到高风险，医生并没有完全排除联合疗法，而是决定采取更加谨慎的方案。他们可能选择从较低剂量开始、增加监测频率，或者提前预备好处理严重irAEs的药物。正如研究中发现，未成熟T细胞比例高的患者确实更容易发生严重的肠道炎症（结肠炎）或肝脏炎症（肝炎）等irAEs.

如果李阿姨在治疗后第2周出现了严重的肠道炎症，医生能够根据治疗前的风险预警，迅速采取积极干预，避免病情恶化到危及生命的程度，并确保她在副作用得到控制后能尽快恢复抗肿瘤治疗。

为什么“新手细胞”反而会引发大问题？

为什么这些“免疫新兵”反而更容易引发严重的“内讧”呢？

目前科学界推测，这可能与它们的**“潜力”**有关 。

未成熟T细胞拥有高度多样的T细胞受体（TCR），这意味着它们潜在地能识别更多的抗原 。当免疫检查点的“刹车”突然解除后，这些未经训练的、具有巨大潜力的T细胞被广泛激活，它们可能更容易错误地识别自身的组织抗原，从而引发一场更大规模、更不受控的自身免疫反应 。用研究者的话来说，这代表了一个“更年轻”或“经验更少”的免疫系统，对突如其来的激活反应过大 。

需要强调的是：未成熟T细胞的比例与患者的年龄也有一定关系，但这项研究通过复杂的统计模型，排除了年龄和性别的干扰，确认未成熟T细胞本身就是独立的风险预测因子 。

临床价值：让免疫疗法更精准、更安全

这项研究发现的临床价值是巨大的 。

长期以来，免疫疗法的副作用管理一直处于**“发生后抢救”的被动局面。现在，我们有了将风险评估前置到“治疗前预警”**的可能。

未来，医生在为癌症患者制定PD-1/CTLA-4联合治疗方案时，可以考虑将“治疗前未成熟CD4+ T细胞比例”作为一项重要的生物标志物 。对于高风险的患者，医疗团队可以：

个体化剂量调整：考虑采用更保守的初始剂量或剂量递增策略 。

加强监测：更加频繁地进行症状和血液学指标监测。

预防性干预：在治疗早期，对高风险患者进行更积极的预防性治疗干预。

简而言之，这项研究为我们提供了一张**“免疫风险地图”，帮助我们在享受免疫疗法抗癌巨大益处的同时，最大限度地降低其可能带来的伤害，让癌症治疗真正迈向精准化和安全化**。

参考资料：Marks KE, Horisberger A, Elahee M, Adejoorin IA, Ghosh N, Postow MA, Donlin L, Bass AR, Rao DA. Pre-treatment naïve T cells are associated with severe irAE following PD-1/CTLA4 checkpoint blockade for melanoma. JCI Insight. 2025 Nov 25:e198203. doi: 10.1172/jci.insight.198203. Epub ahead of print. PMID: 41296821.

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