王洁团队发表KRAS G12C抑制剂联合SHP-2抑制剂的口服双靶联合治疗研究

KRAS G12C抑制剂的问世，打破了其数十年靶点不可成药的梦魇，为携带此类驱动突变患者带来治疗的希望。但目前KRAS G12C抑制剂单药治疗疗效有限，如何提升患者的缓解率并延缓疾病进展、提高生存时间和生活质量是临床面临的难题。

近日，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授 作为通讯作者，中国医学科学院肿瘤医院仲佳教授、段建春教授、北京大学肿瘤医院赵军教授作为共同第一作者，在医学期刊The Lancet Respiratory Medicine发表了题为：Glecirasib and SHP2 Inhibitor in Lung Cancer with KRASG12C Mutation: a Multicenter, Open-Label, Phase 1/2a Clinical Study的论文，该研究室探索KRAS G12C抑制剂戈来雷塞联合SHP-2抑制剂Sitneprotafib治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者疗效和安全性的I/IIa期研究，为“口服双靶联合方案”在KRASG12C突变晚期NSCLC一线及后线治疗中的研究提供了重要证据。

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）是肿瘤中最常见的致癌基因之一，其中KRAS G12C突变是NSCLC中最常见的KRAS突变类型。过去，KRAS突变长期被认为是“不可成药”的靶点，直至KRAS蛋白中Switch II结合口袋的发现为KRAS G12C共价抑制剂的研发奠定了基础。目前，全球已有5款 KRAS G12C抑制剂获批用于KRAS G12C突变晚期NSCLC的二线治疗，包括在美国获批的 索托拉西布和阿达格拉西布以及在中国获批的氟泽雷塞、格索雷塞和戈来雷塞。这些药物的获批均基于单药治疗的单臂II期研究，客观缓解率（ORR）为37%-50%，中位无进展生存期（PFS）为 6.8-9.7个月。

为进一步改善疗效，研究者正积极探索具有协同效应的联合治疗策略。含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）是连接受体酪氨酸激酶（RTK）与RAS的关键信号分子。研究表明，同时阻断KRAS和SHP2可产生协同的抗肿瘤效应，其机制在于SHP2抑制剂通过阻断RTK至RAS的信号通路、增强抗肿瘤效应并重塑肿瘤微环境（TME）来削弱癌细胞对KRAS抑制剂的适应性耐药。多项临床前研究已证实KRAS G12C抑制剂联合SHP2抑制剂的潜在疗效。

戈来雷塞是一种高选择性、共价结合、口服的KRAS G12C抑制剂。在IIb期单药注册研究中，戈来雷塞在经二线及以上治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者中显示出47.9%的确证ORR和8.2个月的中位PFS。sitneprotafib (JAB-3312) 是一种口服的SHP2变构抑制剂，是同类药物中最具活性的化合物之一。基于 戈来雷塞联合sitneprotafib的充分的临床前研究证据，启动一项1/2a期临床试验以评估该联合方案在KRAS G12C突变实体瘤患者中的疗效与安全性。本文报告了 戈来雷塞联合JAB-3312 在KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性结果。

这是一项多中心、开放标签的1/2a期临床研究（NCT05288205），旨在评估戈来雷塞联合sitneprotafib在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及抗肿瘤活性。该研究在中国31家医院开展，分为1期剂量探索阶段和2a期剂量扩展阶段。

• 1期入组患者为携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者。

• 2a期患者被分为以下三个队列：

• 队列1：KRAS G12C 抑制剂初治的NSCLC患者（初治及既往接受过其他抗肿瘤治疗）；

• 队列2：既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者；

• 队列3：既往未接受过KRAS G12C抑制剂的其他实体瘤患者。

本研究共评估了 7 个剂量组合及给药方案，2期推荐剂量（RP2D）为戈来雷塞800mg每日一次（QD）联合sitneprotafib 4mg QD。在2a期中，队列1（KRAS G12C抑制剂初治NSCLC患者）分配至以下剂量组：

• 400+2[1/1]组：戈来雷塞400mg QD + sitneprotafib 2mg QD（给药1周停1周）；

• 400+3[1/1]组：戈来雷塞400mg QD + sitneprotafib 3mg QD（给药1周停1周）；

• 800+2[1/1]组： 戈来雷塞800mg QD + sitneprotafib 2mg QD（给药1周停1周）；

• 800+2[1/2]组：戈来雷塞800mg QD + sitneprotafib 2mg QD（给药1周停2周）。

队列2与队列3均采用 800+2[1/1] 方案。此外，共有93名患者提供血液样本用于生物标志物分析，采样时间点为：C1D1给药前、C3D1给药前及治疗结束时。

1期的主要终点为安全性，次要终点包括ORR、PFS、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）和总生存期（OS）。

2a期的主要终点为ORR，次要终点包括PFS、DoR、TTR、OS和安全性。

图1.研究简介

• 基线特征

研究入组194例晚期实体瘤患者，包含171例NSCLC患者（1期50例，2a期121例）。截至2024年8月20日，中位随访时间为14.5个月。患者中位年龄为65 岁；男性140例（82%），女性31例（18%）。

• 初治组（102例）：在入组前未接受过任何系统性抗肿瘤治疗；

• 经治组（39例）：曾接受过系统治疗，但未接受过 KRAS G12C抑制剂；其中35例（90%）曾接受过含铂化疗和/或抗PD-(L)1治疗；

• KRAS G12C抑制剂经治组（30例）：入组前接受过KRAS G12C抑制剂治疗。

• 疗效

• 初治组（n=102）：中位随访时间为14.4个月，确认ORR为71%，中位PFS为12.2个月。 该结果数值上优于免疫联合化疗的一线标准方案，进一步支持后续随机III期临床试验的开展。

• 经治组（n=39）：中位随访时间为16.1个月，确认ORR为49%，中位PFS为10.8个月。该结果相较于KRAS G12C抑制剂单药治疗显示出更优的疗效和更持久的疾病控制。

• KRAS G12C抑制剂经治组（n=30）：中位随访时间为14.3个月，确认ORR为10%，中位PFS为2.5个月。

• 安全性

• 1期研究中，仅在最高剂量组（800+3 [1/1]）中观察到1例剂量限制性毒性（DLT）。

• 总体来看，46%的患者发生了3-4级治疗相关不良事件（TRAE），其中高甘油三酯血症（19%）最为常见，未观察到5级TRAE。

• 分别有11%和15%的患者因TRAE 导致戈来雷塞和sitneprotafib治疗减量，分别有2%和11%的患者因TRAE导致戈来雷塞和sitneprotafib停药。

• 生物标志物分析

治疗期间血浆ctDNA KRAS G12C水平均较基线下降，尤其是达部分缓解（PR）的患者更为显著。至C3D1时，KRAS G12C突变的清除率为92%。C3D1时KRAS G12C未清除和清除的患者中位PFS分别为4.3个月和15.0个月。基线ctDNA阳性和阴性患者中位PFS分别为8.1个月和17.7个月（HR 3.4，95% CI 1.4-8.0；p=0.0038）。

KRAS抑制剂戈来雷塞联合SHP-2抑制剂sitneprotafib在KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中展现出显著的临床疗效和良好的安全性，尤其在一线治疗中表现突出，ORR和中位PFS分别达71%和12.2个月，有望确立 “双口服联合方案”在KRAS G12C突变晚期NSCLC中的治疗新范式。一项多中心、随机、阳性对照、开放标签的III期临床试验（NCT06416410；JAB-21822-3002）正在积极开展，旨在评估戈来雷塞联合sitneprotafib对比替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的疗效和安全性。期待未来研究结果的公布进一步验证戈来雷塞联合sitneprotafib在KRAS G12C突变NSCLC一线治疗中的应用价值。

杂志同期刊发了来自美国丹娜-法伯癌症研究所/哈佛医学院以及美国宾夕法尼亚州希尔曼癌症中心的Luo教投和Liza C Villaruz教授共同发表的评述。该评述指出：“在这项 I 期临床试验中，Zhong等学者报告的戈来雷塞联合sitneprotafib疗法的ORR和PFS，与具有里程碑意义的 KEYNOTE-189 试验中一线铂类化疗联合 PD-1 抑制剂免疫治疗的疗效相比具有优势。此外，由于 KRASG12C 抑制剂的耐药机制具有异质性，该 KRAS G12C 和SHP2 抑制剂的联合疗法，可能对 以RAS-GTP 信号通路活性增强为获得性耐药机制的患者更为有效。

原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(25)00258-9/fulltext

制版人：十一

参考文献

1. Glecirasib and SHP2 Inhibitor in Lung Cancer with KRASG12C Mutation: a Multicenter, Open-Label, Phase 1/2a Clinical Study.

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