人工智能在药理学研究中的应用进展

摘要

该综述分析近年来大数据及人工智能技术在药理学领域中的应用现状及展望。在信息化时代，大数据和人工智能技术的出现是不可避免的，它们不仅推动了生物医学的进步，也为药理学的发展开辟了新的道路。人工智能应用于新药研发、健康管理以及临床合理用药等方面，是一个涵盖多元维度且持续发展的领域。该综述论述了人工智能在药理学方向不同阶段的应用情况并对现存不足进行讨论，最后作出展望。

正文

20世纪50年代，“人工智能（artificial intelligence，AI）”[1]概念被提出，旨在借机器学习模拟人类智能并推动高层次智能应用。此后AI呈高速发展态势跃升为新时代科技产业革新的关键力量。大数据因为其数据集的庞大和错综复杂，从而无法使用传统的技术工具进行分析。然而，大数据及其知识服务平台已经成为当今信息化时代发展的重要基础，如何将海量繁杂的数据进行处理为我们所用是当前一大困难。随着微阵列技术、转录组测序[2]和高通量测序（high throughput sequencing HTS）技术的出现，生物医学数据的大量产生，使得新药研发进入一个新时代。AI的发展为大数据分析提供了便利，有利于从海量生物医学数据集中提取的有用表征、范式和架构。AI的机器学习[3]包含多种计算方式与科学技术，卷积神经网络（convolutional neural net⁃work CNN）和递归神经网络（recursive neural network RNN）是其典范，它们在AI处理大规模数据时进行训练，从而实现模型效率的最大化。目前，AI技术在新药研发、新药上市后评估等领域均有应用。

1

AI发展历程

深度学习和机械学习是AI技术的两项关键突破。深度学习模型通过自动提取特征减少人工依赖性，使短时间内处理大量数据推动新药研发成为可能，而机械学习技术的创新能力，对药物研究的帮助不仅可以鉴别、评价，还能进行创新性开发。这两项突破分别增强了AI技术的普适性和开拓性，进而推动其在药理学领域研究进程。2012年，AlexNet显著提升了深度卷积网络（convolutional neural network CNN）在视觉领域的表现，为后续AI在药物分子结构解析等方面的视觉相关应用提供了可能；随后2015年，ResNet成功解决了深度网络退化的问题，这为AI在药理学中面对大规模、高维度的药物数据处理时能够更精准地挖掘数据潜在规律和特征并通过图数据进行表示，如药物分子相互作用、蛋白质相互作用等关系；2016年GCN的出现使得AI能够更好地理解和分析这些复杂的关系网络，从而为药物研发中的靶点发现、药物组合优化等环节提供了新的方法和思路；2017年Transformer模型在序列数据处理上取得突破，从而提高了对药物分子和蛋白质结构与功能预测的准确性，加速了新药研发的前期研究进程；AlphaFold在2017~2018年提升了蛋白质3D模型预测精度，这对理解药物与靶点的作用机制至关重要；2022年，Chat⁃GPT[4]上线，作为最先进的人机对话系统，科研人员能更便捷地与AI进行交互，获取药物信息、查询研究资料、探讨实验方案等，进而提升了药物研发过程中的信息交流和知识整合效率。目前，随着生物信息数据库建立、医学诊疗的电子化和智能化以及组学技术日渐成熟[5]，AI可以将多源信息综合分析，为临床诊断决策、个性化医疗的制定、新药研发以及大数据分析等方面提供重要的理论依据。与传统昂贵又漫长的药物研发过程相比AI技术在药物开发过程中更加高效。近年来，向FDA药物评估与研究中心提交的AI和机械学习相关监管文件明显增加，反映了AI在药物未来发展上的巨大潜力。

2

AI在药理学领域的相关应用

2.1 靶点药物研发

确定正确的药物靶点是新药研发的首要步骤。药物靶点[6]是指药物在体内的结合位点，包括受体、酶、离子通道和核酸等生物大分子，识别药物有效靶点是药物研发的核心，而发现和验证大量分子靶标的工作显著增加了药物开发的复杂性。利用大数据技术可以分析海量的医学文献和生物数据，推动组学领域进步，帮助发现新的药物靶点、设计新的药物分子结构，加速药物研发进程；通过整合临床数据、分子生物学数据和药物化学数据，建立药效预测模型，帮助预测药物的疗效和副作用，为个性化药物治疗提供依据[7]。例如Insilico Medicine公司开发了一种治疗肺纤维化疾病的新药TNIK，该药开发过程采用了生成式AI已经进入临床Ⅱ期试验，是首个利用生物AI发现靶点并利用化学AI生成分子的药物。该药物的开发效率比传统方法提高了3倍，且成本仅为原来的1/3。科学家开发了一种机器学习算法，用于模拟药物发现早期阶段的化学过程。利用这种算法成功合成了32种针对多种癌症相关蛋白的多靶点候选药物。这些药物可与MEK1和mTOR这两种细胞信号蛋白相互作用，被认为是癌症联合治疗中的潜在靶点。

2.2 新药物分子的设计

新药设计[8]旨在创造针对特定生物靶标选择具有活性的新型分子化合物。此过程涉及通过计算、实验及临床模型发现活性药物分子，依据已知信号通路和靶点设计新药。智能合成化学机器人是AI和化学合成2个方向的有机融合，生成式学习的应用提升合成效率与可控性，加速药物分子合成，为药物优化创造更多机会。首先，AI技术能从海量科学文献、临床试验数据中挖掘信息，发现潜在关联，提出候选药物，并利用HTS快速识别活性分子，高效合成新药。同时，AI能优化合成路径，降低成本。Insil⁃ico Medicine公司的AI平台可以生成具有特定药理活性的新分子结构，利用AI算法能够根据靶点的结构和特性，设计出符合要求的小分子化合物，避免了大量不必要的化学合成和筛选工作进而节约成本。此外，AI预测蛋白质与RNA结构[9]对新药发现至关重要，传统方法虽准确但耗时昂贵。AlphaFold等AI工具在结构预测上取得进展，但主要关注一、二级结构特征，对复杂3D结构及非结构化分子动力学预测仍存局限，变构药物结构预测是目前一大挑战。不过，AI正不断推动化合物结构预测发展，利用深度神经网络加速药物筛选，降低研发风险。

2.3 预测ADMET性质

药物的吸收（absorption，A）、分布（distribution，D）、代谢（metabolism，M）、排泄（excretion，E）和毒性（toxicity，T）（ADMET）性质是评价化合物成药性的关键指标[10]，必须测试任何候选药物的ADMET性质以保证药物的有效性和安全性。ADMET的化合物预测在新药研发中占据了关键的地位。由于之前的机器学习研究表明，采用传统机器学习模型和增加训练数据量并不能显著影响预测精度，使用机器学习方法只能获得有限的改进。然而，利用神经网络建模技术整合多个模型来预测ADMET的多个重要特征和理化性质效果显著。因此，通过不断发展AI技术建立药代动力学预测模型，验证候选药物的ADMET特性将推进药物开发的进程。

2.4 活性化合物筛选

筛选活性化合物[11]是药物研发过程中的重要一环，也是药理学发展的重要组成部分。活性化合物筛选已从随机与经验性方法，演进至HTS技术，针对特定分子靶点批量筛选，持续向高效快捷方向发展。AI在分析化学结构、基因表达及遗传数据上发挥关键作用，推动候选药物多维优化，结合虚拟筛选、物理化学特性、生物活性及毒性预测，形成有效迭代策略。AI辅助药物开发主要分为基于结构与基于配体的两种方法[12]。前者侧重结合亲和力预测，后者则利用已知活性分子相似性建模。Zhavoronkov等开发的GENTRL工具，基于强化学习，仅两月内实现从设计到实验验证的DDR1激酶抑制剂开发，大幅降低成本。CNN成为未知目标活性预测的有效手段，Hamza等利用CNN评估小分子生物活性，准确率高达90.21%，并能预测生物活性化合物与靶蛋白的结合亲和力，提升预测能力及评分功能。

2.5 药物剂量优化

剂量优化侧重于通过适当的给药途径或系统，且不损害患者的安全选择最佳药物剂量和给药方案，研究药物的有效性和安全性之间关系的定量特征为核心。适用范围广泛包括典型患者和亚健康人群。随着药物作用的生物机制日益复杂，以及药物反应的多维生物变异源，发展了基于机械学习增强剂量优化策略。机械学习方法为定量系统药理学（quantitative systems pharmacology QSP）[13]与药物统计学中的药物计量学之间搭建了先进的分析桥梁，促进了两者知识的无缝融合。AI在QSP主要相关的4个应用[14]：参数估计、模型结构、复杂性降低和虚拟种群。参数估计通常受样本可用数据影响，相对模型来说可用数据较小，利用AI来减少预期临床效果与预计生物水平偏差从而提高准确度。此外模型的构建通常受人为因素影响，通过特征选择技术包括（病理）生理学的生物特征来降低QSP模型的复杂性十分重要。创建更简约的模型进而确定最佳剂量、给药计划和联合用药。结合临床前和临床数据来更好地预测化合物的毒性是非常有意义的，但剂量个体化的应用也显现出一些问题，如不适当的参与者，样本容量较小，以及对缺失数据的处理不当，导致研究中的方法缺陷和偏倚。因此，虚拟种群的研究发展是近年来药理学领域的重要课题之一。

2.6 建立医药电子健康记录

近年来，EHRs（electronic health records）[15]迅速崛起为生物医药学研究的热门，其低成本、广覆盖的特性使得几乎任何疾病的研究成为可能，相较于传统方法展现显著优势。特别是EHR与生物资料库的融合，为“组学”数据与EHRs表型的结合开辟了新路径，加速了研究成果的临床转化。在药理学领域，EHRs的作用尤为关键，它们不仅助力识别药物安全风险和早期不良事件，还通过精准提取特定表型信息，提高了患者群体识别的精确度。信息物理系统（CPs）结合药物信息的应用，显著提升了算法的准确性和性能，但同时Phillips等的研究警示了仅依赖诊断代码可能导致患者高估的风险。PEDSnet作为一个多机构儿科研究平台，通过融合药物治疗和诊断信息，在克罗恩病算法测试中实现了精度与灵敏度的最佳平衡，为药理学研究提供了重要参考。深入探索EHRs数据的复杂性，将有助于设计更严谨、可重复性更高的药理学研究，推动新药开发和药物优化的进程。

2.7 评估药物研发与应用

对药物研发和应用过程中的安全性和有效性进行评估是药理学领域的重要研究课题。药物临床试验设计通过临床试验来评估新药的质量。药物再利用则是基于已验证安全性的药物寻找新的治疗用途。个性化医药则侧重于根据个体的遗传信息和生物标志物来定制治疗方案。合理有效的评估将为药物研发全过程提供科学可靠的理论支持保障用药安全，提升用药水平。有利于应对紧急卫生危机、创新发现以及法规和政策支持等，进一步推进我国医药事业发展。

2.7.1 药物临床试验设计

临床试验是临床药理学药物研发的核心阶段，而AI技术的融入极大地加速了这一过程，提高了效率与成功率。AI能够智能化设计临床试验[16]方案，并利用机器学习技术精确筛选患者群体，确保他们严格符合试验的入选标准。以AiCure的移动应用程序为例，它通过监测精神分裂症患者的药物服用情况，成功将患者的依从性提高了25%，为临床试验的成功奠定了坚实基础。AI更为重要的功能是通过先进的分子建模技术深入优化药物特性，精确预测药物的生物活性及潜在毒性，为药理学家提供了强有力的工具，以筛选出更具前景的候选药物，推动个性化医疗[17]的发展。此外，随着大型语言模型的进步，AI能够模拟人类的行为反应，帮助研究人员更好地识别并管理特殊参试者，进而提升试验的成功率和安全性。值得注意的是，AI在药物化学领域的应用并非取代研究人员的专业判断，而是作为一种强大的辅助工具，与研究人员的专业知识相辅相成，共同加速和优化药物研发[18]的整个流程。

2.7.2 药物再利用

设计、合成和测试新药分子是一项长期、高风险和高投资的项目。AI的应用，例如生成对抗网络（generative adversarial networks，GANs）等生成模型，通过大量的训练样本大大推进新药发现的进程。然而，对新的疾病通常只有很少的样本可用，因此对已知药物分子再利用可以及时有效开发药物。在GANs生成器的微调过程中引入一种新的用于低数据药物设计的分子生成结构域自适应模型（Mol⁃GenDA）[19]，在此基础上，生成器可以充分利用预先训练得到的先验信息并保证生成分子的质量和多样性，有效解决了使用少量参考药物进行药物发现的挑战，这将有利于及时开发有效的药物来对抗新的疾病爆发。

2.7.3 个性化医药

个性化医药是一种针对个体患者特异需求定制给药方案的策略，其核心在于将患者细分为不同的亚群，这些亚群对特定药物治疗的反应展现出差异性，旨在为那些预期能从中获益的患者提供针对性的治疗干预。在药理学领域，多药联合治疗策略日益受到重视，但其伴随的药物间相互作用问题也不容忽视。药物间相互作用可能导致药物失活、疗效下降，甚至产生毒性反应，增加患者的健康风险。深度学习算法在此扮演关键角色，它们能够自动从庞大的医学数据集中萃取特征，进而构建出高精度的预测模型，这些模型能够准确评估患者的风险水平及对不同治疗方案的反应倾向。Johannet团队开创性地开发了一套综合性的分析流程[20]，该流程不仅深度整合了组织样本的深度学习解析与临床数据的洞察，而且专注于预测晚期黑色素瘤患者接受免疫治疗后的具体反应，为制定高度个性化的免疫治疗方案奠定了的理论基础。

2.8 药物基因组学与药物遗传学的应用

药物基因组学（pharmacogenomics，PGx）[21]研究药物暴露与基因组间的互作作用，药物遗传学[22]旨在评估与不同个体间DNA序列对药物疗效的差异。二者深度解析遗传变异对药效学（phar⁃macodynamics PD）、药代动力学（pharmacokinetics，PK）和临床结果的影响。对推动临床药理研究的发展起到重要作用。随着基因型数据成本的降低以及表型数据的迅速增加，PGx领域得到了快速发展。在AI的助力下，基因分型技术的革新以及电子健康记录表型分型手段的完善，使得科研人员能够高效地将成千上万种疾病表型与数以百万计的药物治疗相关遗传变异进行精确匹配。基因组学和PGx表型以及患者个体遗传差异产生的数据量具有高容量、多种类、高速度和不一致特性。这些特点为揭示药物反应的新趋势与复杂模式提供了新思路，但可能导致小规模实验中的关键信息被海量数据所淹没。AI通过精心筛选来自多个源头的数据集，提炼出与个性化治疗紧密相关的遗传变异-表型关联，自动化构建PGx以及药物遗传组学分析模型进而对这些海量数据的深度挖掘与高效解析。AI进一步将个体患者特征与候选药物的预测属性联系起来，以便为患者提供更加个性化的治疗推动精准医药[23]的发展。

2.9 精准中医药以及中医的应用

精准中医理念[24]的核心，在于利用现代药理学与AI技术，深度挖掘中医药对疾病的复杂作用机制。通过系统性方法，全面解析宏观疾病证候、中西药物与微观细胞活动、基因调控、蛋白质互作之间多层次和多维度的内在联系。这一过程中，AI技术发挥着至关重要的作用，它不仅能够精确识别并理解这些宏观与微观元素间的相互作用模式，还能揭示跨尺度、跨领域的网络节点与调控机制，实现中医药知识的智能化、精准化表达与应用。作为新兴的交叉学科，中医药理学与AI的结合正在全球范围内掀起一场中医药研究的革命[25]，其方法论与理论正获全球药理学界认可，为阐明药物机制、优化治疗方案及推动精准医疗提供新契机。中医药正积极融合AI技术，探索传统与现代融合，为全球健康贡献药理智慧，开创现代化新篇章。

3

总结

随着AI技术的飞速发展，AI的出现在人类生产生活发生了革命性变化。深度学习、机械学习等技术的不断发展，使得AI广泛应用于医药健康领域，为开发新药、推动合理用药等多个方面提供了智能化引导。如何将这些研究成果转化为实际的临床应用仍然面临许多困难。首先，AI的成功依赖于数据源的完整性、真实性、通用性以确保可靠的预测结果，因此AI与临床相结合的医药产业，是未来发展的趋势。目前主要存在数据完整性不足、高质量数据较少、数据共享程度低等问题，因此医药数据的数量和质量问题将成为AI在药物研发领域发展的一大阻碍。其次，虽然AI在药理学方面已经展现出巨大潜力，但它应该始终坚持将技能和临床判断相结合。在医药领域采用AI时，必须要考虑监管因素、数据隐私和道德后果特别是围绕患者数据隐私的考虑，需要谨慎发展。定期监测和评估AI系统的性能不但利于患者预后，而且有利于提高系统准确性和稳定性。医药从业者、数据科学家、伦理学家和其他利益相关者之间需要通力协作，才能使得AI在药理学领域真正为人类造福。此外，我国在AI方面起步较晚造成缺乏高端人才也是一大障碍。

医药领域研究者应继续探索如何将AI与现有的药物开发流程更紧密地整合，以提高药物研究成功率和效率。尽管AI技术的一些研究成果开始运用于医药产业的多个专业领域，但整体上仍处于初步探索时期，在安全性和精确性等方面仍面临一些挑战。AI技术开辟了医药研发的广阔前景，这要求医药人士及政府紧密把握这一历史契机，主动参与并深化相关研究探索。AI技术的发展和应用是贯彻坚持“四个面向”战略导向，是实现医药强国的具体体现，旨在推动科技创新，促进人民生命健康，进一步提升国家的医药科技实力。

参考文献

详见《中国药理学通报》 2025 Oct；41（10）：1830~4

识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入

生物制品微信群！

请注明：姓名+研究方向！

本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。