Adv Sci | 靶向代谢-免疫环路，刘欣团队实现脊髓无瘢痕修复新进展

脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）是一类高度致残的中枢神经系统疾病，常导致严重的运动功能丧失和自主神经活动失调。目前临床治疗效果有限，主要受限于损伤后复杂的细胞级联反应与后期胶质瘢痕所共同构建的抑制性微环境【 1】 。损伤发生后，星形胶质细胞（astrocytes）、小胶质细胞（microglia）、少突胶质前体细胞和成纤维细胞等被激活并协同参与瘢痕结构构建。虽然胶质瘢痕在早期具有屏障和保护功能，但其在慢性期持续存在是限制轴突再生与功能恢复的关键障碍。研究发现，反应性星形胶质细胞（reactive astrocytes, RAs）可在损伤刺激下分化为瘢痕型星形胶质细胞（scar-forming astrocytes, SAs），后者通过分泌丰富的抑制性细胞外基质（ECM）成分，进一步固化瘢痕结构。而小胶质细胞作为中枢内免疫稳态的重要调节者，其表型状态及分泌谱对星形胶质细胞命运具有关键影响【2, 3】。然而，目前关于小胶质细胞–星形胶质细胞互作机制在瘢痕形成中的具体调控途径仍缺乏研究。

近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院刘欣团队在Advanced Science杂志上发表了题为Disrupting CSPG-Driven Microglia-Astrocyte Crosstalk Enables Scar-Free Repair in Spinal Cord Injury的文章。该研究揭示了SCI后，CSPGs通过抑制小胶质细胞CYP450代谢通路，促使其维持促炎表型，并经由旁分泌机制诱导星形胶质细胞向瘢痕型表型转化，从而形成“代谢异常–炎症强化–瘢痕形成”的致病性反馈环路。针对这一病理机制，研究团队构建了具有ROS响应性与RAs靶向性的dFLPP基因递送系统，实现了ChABC在损伤区域的高效表达和CSPGs的选择性降解，从而重塑小胶质细胞代谢状态，抑制SAs生成与抑制性ECM沉积，最终促进轴突再生与运动功能恢复。

为系统解析SCI后CSPGs与胶质细胞活动的动态关系，研究团队结合多时间点转录组数据与体外功能实验，发现CSPG的分泌、星形胶质细胞表型转换及小胶质细胞激活呈现高度时序性特征。进一步功能实验发现CSPGs可显著抑制小胶质细胞中的CYP450通路活性，从而破坏其介导的脂类代谢稳态。该代谢失衡直接引发小胶质细胞功能紊乱，同时持续向促炎表型极化，并释放大量趋化因子。这些小胶质细胞所产生的趋化因子，在损伤微环境中形成持续的病理信号，进而作用于周围的星形胶质细胞。在此基础上，研究人员发现CSPGs诱导的促炎小胶质细胞可通过旁分泌机制激活星形胶质细胞，使其表现出典型的瘢痕型表型（SAs）。这一发现明确了CSPGs通过重塑小胶质细胞的代谢与炎症状态，间接驱动星形胶质细胞命运走向，在胶质瘢痕形成与稳定化过程中发挥了核心调控作用，揭示了SCI后“代谢异常–炎症放大–瘢痕稳固”这一连续病理环路的关键节点。

针对上述机制，研究人员基于前期研究基础【4】 ，开发了一种基于氧化响应电荷反转型聚合物的主动靶向脊髓损伤组织的膜融合基因递送系统（dFLPP），利用阳离子键合物（B-PDEA）与带负电的pChABC通过静电自组装形成稳定的纳米复合物。进一步地在阳离子纳米复合物表面包裹一层接枝DAG多肽的脂质体膜，靶向损伤核心区域的RAs细胞，以膜融合方式直接将复合物纳米颗粒递送至细胞质。利用ROS触发B-PDEA的电荷反转，与带负电的核酸相互排斥快速解离，释放出pChABC进行高效转染，降解损伤区域的CSPGs，实现精准治疗。

在SCI小鼠模型中，dFLPP治疗显著恢复了小胶质细胞中被CSPGs干扰的 CYP450代谢通路活性，驱动其由促炎状态向抗炎、稳态表型转化。这一代谢轨迹的重塑有效阻断了CSPGs诱导的“代谢紊乱—炎症放大”病理环路，缓解局部炎症反应，为后续组织再生和功能恢复提供有利的环境。进一步组织学分析结果显示，dFLPP治疗组中损伤区域的胶质瘢痕面积显著缩小，且SAs数量明显减少，验证了该系统在阻断星形胶质细胞瘢痕型分化过程中的干预效应。功能层面，dFLPP系统不仅促进了轴突再生与髓鞘重构，同时显著改善了SCI小鼠运动功能，验证了其在SCI后神经再生与功能重建中的治疗潜力。

综上所述，该研究围绕SCI后胶质瘢痕形成的关键机制，系统阐明了CSPGs通过代谢干预驱动小胶质细胞–星形胶质细胞通讯，进而稳定瘢痕结构的病理机制，提出了“代谢异常–炎症强化–瘢痕形成”的病理性反馈环路，也具有针对性地构建了具备响应性与靶向性的基因递送系统，实现了对病理微环境的精准干预与结构逆转。该工作为理解SCI后胶质细胞命运调控提供了新的视角，初步验证了基于“代谢调控-免疫重编程-结构干预”的治疗策略在脊髓损伤治疗中的应用潜力，并为代谢导向型神经修复策略的开发提供了坚实基础。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院的助理研究员郑宇斐，博士生张诏威和硕士生傅泽州为论文的共同第一作者。刘欣研究员、相佳佳研究员、申有青教授和范顺武教授为通讯作者。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516269?af=R

制版人：十一

参考文献

1. E. J. Bradbury, E. R. Burnside, Moving beyond the glial scar for spinal cord repair.Nat Commun10, 3879 (2019).

2. M. Absinta, D. Maric, M. Gharagozloo, T. Garton, M. D. Smith, J. Jin, K. C. Fitzgerald, A. Song, P. Liu, J.-P. Lin, T. Wu, K. R. Johnson, D. B. McGavern, D. P. Schafer, P. A. Calabresi, D. S. Reich, A lymphocyte–microglia–astrocyte axis in chronic active multiple sclerosis.Nature597, 709–714 (2021).

3. M. Linnerbauer, M. A. Wheeler, F. J. Quintana, Astrocyte Crosstalk in CNS Inflammation.Neuron108, 608–622 (2020).

4. X. Liu, J. Xiang, D. Zhu, L. Jiang, Z. Zhou, J. Tang, X. Liu, Y. Huang, Y. Shen, Fusogenic Reactive Oxygen Species Triggered Charge‐Reversal Vector for Effective Gene Delivery.Adv Mater28, 1743–1752 (2015).

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