代谢百年！当生化遇到免疫！这篇肿瘤代谢与免疫治疗的佳作，出自湘雅！

1931年，Otto Warburg 因发现线粒体呼吸链复合体 IV 而获得诺贝尔生理学或医学奖。他发现，与正常组织相比，体外癌组织切片即使在有氧情况下也可利用葡萄糖产生乳酸，这种现象称为有氧糖酵解或Warburg效应。这也正式拉开肿瘤代谢研究的百年序幕！

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在肿瘤、免疫和代谢这些研究领域，代谢应该是研究时间最久的，起码比免疫要早很多。由于代谢干预措施相对成熟，如果与免疫检查点分子抑制剂联用，是否会改善免疫治疗的效果，这是一个值得关注且意义重大的科学问题。为此，我们数年前组织翻译这篇发表在Molecular Cancer期刊题目为The cancer metabolic reprogramming and immune response的综述。即使现在来看，仍是经典！意想不到的是，这篇综述是2021年发表，而且来自湘雅医学院的国人佳作！温故知新，常读常新！

肿瘤细胞与免疫细胞这两种细胞代谢重编程的重叠部分是抗肿瘤免疫决定因素之一。越来越多证据表明，肿瘤代谢不仅在维持肿瘤发生和存活相关肿瘤信号传导中发挥关键作用，而且通过释放代谢物和影响免疫分子表达（如乳酸，PGE2，精氨酸等）在更广维度上影响抗肿瘤免疫反应。实际上，肿瘤细胞和免疫细胞之间能量上的互作可导致肿瘤生态系统中的代谢竞争，限制营养物质可用性并导致肿瘤微环境呈酸性，从而阻碍免疫细胞功能。

引言Introduction

代谢与生化反应网络相关，从而将营养物质转化成被称为代谢物小分子 [1] 。通过这些转化和由此产生的代谢物，细胞产生了它们生存和维持细胞功能所需的能量、氧化还原当量和大分子（包括蛋白、脂质、DNA 和 RNA） [2] 。众所周知，在有氧条件下，正常细胞首先通过胞浆中的糖酵解获得能量，然后是线粒体的氧化磷酸化 (OXPHOS)。当氧气稀缺时，细胞依靠糖酵解而不是耗氧的线粒体代谢来提供能量。 然而，肿瘤细胞的代谢模式不同于正常细胞 [3] 。正如 Warburg首次观察到的那样， 即使在有氧的情况下，肿瘤细胞也更喜欢在胞浆中进行糖酵解的现象被称为“Warburg 效应”或“有氧糖酵解” [4] 。由于肿瘤细胞无限增殖需要更快的能量供应，尽管糖酵解每分子葡萄糖的ATP生成效率要低得多，但 糖酵解的ATP生成速率要远快于氧化磷酸化 [5, 6] 。事实上，各种中枢代谢途径在肿瘤细胞都可能出现失调 [2] 。更重要的是，新的证据表明，肿瘤细胞能够通过竞争和消耗必需营养素或以其他方式降低肿瘤浸润免疫细胞的代谢能力来抑制抗肿瘤免疫反应 [7, 8] 。

先天免疫系统和适应性免疫系统都通过各种机制在宿主对肿瘤的防御中发挥作用，这使得现代肿瘤免疫治疗得到空前发展。先天免疫系统由不同免疫细胞群组成，包括巨噬细胞、 中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和NK细胞，它们负责对病原体进行先天免疫以维持宿主的体内平衡 [9] 。事实上，免疫细胞能够感知微环境中的各种信号，并启动特定的免疫功能。越来越多证据指出，免疫反应与组织代谢显著变化有关，包括营养物质消耗、耗氧量增加以及活性氮和氧中间产物产生 [10-12] 。同样，肿瘤微环境中的许多代谢物反过来也会影响免疫细胞分化和效应功能 [13, 14] 。免疫细胞会与微环境中的肿瘤细胞和其他增殖细胞争夺营养物质 [15] 。因此， 代谢干预有望提高免疫治疗有效性 。既往研究表明，肿瘤细胞的代谢改变部分是因为大量炎症细胞和免疫细胞的募集 [16] 。随后，越来越多研究发现，肿瘤细胞的异常代谢物或中间体可能在调节免疫细胞的增殖、分化、激活和功能方面发挥重要作用 [17-19] 。最新研究发现，免疫系统与其他代谢（包括肿瘤）有着前所未有的密切关系。 这一研究领域被称为免疫代谢 [20] 。然而，代谢重编程和肿瘤免疫反应相互影响的实际过程尚不清楚。本综述将从以下几个方面讨论这一过程。

1. 肿瘤细胞的代谢（芒果译者：AaooooAaoooo）

能量代谢重编程（Energy metabolism reprogramming），通过调整能量代谢助长细胞快速生长和增殖，被认为是恶性肿瘤的一种新标志 [4]。肿瘤是一种异质性疾病，而其细胞和结构异质性使其具有复杂代谢模式。事实上， 肿瘤细胞主要利用糖酵解途径为自身快速生长提供ATP，并通过磷酸戊糖途径PPP和丝氨酸代谢途径为细胞提供生物大分子 [2, 7]。如在缺氧条件下，肿瘤细胞通常通过糖酵解途径产生丙酮酸和乳酸，而不是进入线粒体转化为乙酰辅酶A来产生 ATP [1]。然而，即使在充足的氧气条件下，肿瘤细胞仍然优先使用糖酵解来产生 ATP，这就是众所周知的有氧糖酵解（Warburg effect）(Fig. 1) [4]。同时，肿瘤细胞不仅会分解葡萄糖来提供 ATP，还会利用谷氨酰胺、丝氨酸、精氨酸、脂肪酸和脂质等来促进自身的增殖 [21]。有趣的是， 肿瘤细胞会根据外界营养物质浓度和不同的应激条件，选择不同的代谢方式来产生ATP和生物大分子供自己使用 。

例如，在葡萄糖或谷氨酰胺等营养物质匮乏的条件下，肿瘤细胞激活癌基因c-Myc，通过调节丝氨酸合成途径中PHGDH、PSAT1、PSPH等代谢酶表达，增强丝氨酸的从头合成，维持氧化还原平衡，从而支持肿瘤细胞的生存 [22]。在缺氧或营养缺乏等应激的条件下，肿瘤细胞通过摄取最小二碳脂肪酸（如乙酰乙酸）产生乙酰CoA，为自身生存提供能量，并提供脂肪酸等生物大分子以促进自身生存 [23-25]。同样，肿瘤细胞分解酮体而产生的代谢物可进入三羧酸循环 (TCA)，为细胞生存提供ATP [26]。因此，肿瘤细胞的代谢模式复杂多变，它会根据不同的环境选择适合自己生存的最佳代谢模式。

2. 免疫细胞的代谢

免疫系统包含各种免疫细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞。这些细胞在身体处于稳定状态时处于静止状态，而当身体受到核苷酸刺激时将迅速被激活并作出反应 [30]。同时，线粒体耗氧量减少，最终 T 细胞获得生长和增殖的能力，产生后代细胞，发挥效应杀伤功能。

有趣的是，记忆 T 细胞的代谢模式与幼稚 T 细胞相似，保持基本的营养摄入，较低的糖酵解率，依靠氧合作用提供 ATP [30, 31]。此外，活化的中性粒细胞、M1巨噬细胞、表达iNOS的树突状细胞主要依靠糖酵解来供应能量。糖酵解在树突状细胞激活中起重要作用；然而，树突状细胞在静止状态下主要利用氧化磷酸化产生代谢。同时，在感染、炎症或其他外部物质作用下，树突状细胞的激活也使脂质发生变化 [27]。有趣的是，这些复杂多样的代谢方式也存在于免疫细胞中 [28]。研究表明， 处于静止态的免疫细胞和处于激活态的免疫细胞在能量的使用上存在着明显的差异 。在众多具有不同功能的免疫细胞中，T 细胞在清除病原体和杀死肿瘤方面发挥重要作用。 T 细胞会根据不同激活状态表现出完全不同的代谢模式 [29]。例如幼稚 T 细胞的代谢基本上是静止的，表现为零增殖，只需要维持最基本的营养摄入、最低的糖酵解率和生物合成。ATP主要由氧化磷酸化产生 [30]。一旦被外界刺激激活分化为效应 T 细胞，就出现代谢激活状态，增加营养吸收，提高糖酵解率，合成积累蛋白质、脂质和代谢，影响其功能。

此外， 有氧糖酵解和磷酸戊糖途径是中性粒细胞的主要代谢模式 。糖酵解调节中性粒细胞的许多重要功能，如呼吸爆发和化疗。更有趣的是，在LPS或抗原刺激引起的 B 细胞激活后，糖酵解和线粒体代谢会增强。糖酵解是活化 B 细胞的主要代谢。不同的是，调节性 T细胞、M2巨噬细胞主要依靠脂肪酸氧化的氧化磷酸化来供应能量 [32]。不同代谢模式也会影响不同免疫细胞亚群的分化（表1）。因此，探索免疫细胞的代谢重编程机制以及代谢对免疫细胞功能的影响，不仅有助于了解免疫反应的本质及其调节机制。

肿瘤细胞和免疫细胞之间的营养竞争（ 负责人：节气呀 ）

代谢转化并非肿瘤细胞特有，也是其他快速增殖细胞的特征，如活化的 T 细胞、调节性 T 细胞和中性粒细胞等 [28]。葡萄糖是肿瘤细胞吸收和消耗最多、最依赖的营养物质，也是免疫细胞活化、分化和发挥功能所必需的重要能量物质 [51, 52]。肿瘤微环境伴随着不同程度和类型的免疫细胞浸润。与肿瘤细胞一样，肿瘤浸润的淋巴细胞也需要肿瘤微环境中的营养物质来支持增殖和分化 [53]。研究发现，即使有足够肿瘤抗原供 T 细胞识别，肿瘤也会通过竞争性摄取葡萄糖来抑制肿瘤浸润性 T 细胞的功能 [54]。肿瘤细胞的糖酵解活性可能会限制肿瘤浸润 T 细胞对葡萄糖的消耗，从而诱导 T 细胞衰竭和免疫逃逸 [55]。如肾细胞癌标本组织微阵列分析中GLUT1表达和浸润 T 细胞数量之间的负相关所证明的，肾细胞癌组织中葡萄糖代谢的加速与CD8+效应 T 细胞的低浸润有关 [56]。事实上，肿瘤在微环境中大量摄取葡萄糖势必会通过影响 T 细胞的代谢模式来抑制 T 细胞功能。

研究发现，糖酵解代谢物对免疫功能也有不利影响 [57]。虽然肿瘤微环境条件下对葡萄糖的竞争性摄取是T细胞功能受损的原因，但肿瘤细胞和免疫细胞对氨基酸、谷氨酰胺、脂肪酸等代谢物或生长因子的竞争性摄取以及相应转运蛋白的表达细胞表面也是影响免疫细胞功能的重要因素（图2）[15]。此外，高乳酸、低pH、缺氧和高水平ROS在肿瘤微环境中普遍存在，最终导致肿瘤的进展和免疫逃逸 [57]。因此，针对肿瘤的这些代谢途径也可能是一种有前途的策略，可以克服肿瘤与免疫之间代谢竞争的有害影响，并增强肿瘤的免疫原性 [58]。然而，还需要进一步在临床前模型和人体肿瘤环境研究中检验这一假设。

肿瘤代谢重编程对免疫细胞的影响

除了营养消耗之外，肿瘤细胞产生的代谢物还可以对微环境中的免疫细胞产生深远的影响 [57]。例如，乳酸是肿瘤细胞糖酵解增强的副产物，它通过降低卵巢癌患者和小鼠模型中幼稚T细胞中自噬因子FIP200的表达来诱导细胞凋亡 [59]。然而，在免疫系统中发挥作用的免疫细胞绝不仅仅是 T 细胞和 NK细胞。而且肿瘤代谢重编程产生的代谢物复杂多变。虽然肿瘤细胞主要以葡萄糖的有氧糖酵解为动力，但还有其他代谢方式，如氨基酸代谢、谷氨酰胺代谢、脂肪酸代谢、胆固醇代谢等。我们将从以下几个方面讨论肿瘤代谢重编程对免疫细胞功能的影响。

1. 肿瘤代谢物对免疫细胞乳酸的影响

肿瘤糖酵解异常指肿瘤细胞即使在氧气充足情况下也会消耗大量葡萄糖并产生大量乳酸，相应的氧化磷酸化率较低。乳酸在细胞中积累，然后通过激活细胞膜上的单羧酸转运蛋白(MCT)，特别是单羧酸转运蛋白4输出到细胞外环境，最终导致形成酸性肿瘤免疫微环境 [60]。 肿瘤免疫微环境的低pH值已被证明有利于选择更具侵袭性的肿瘤细胞，并抑制肿瘤免疫 [61]。有氧糖酵解和由此产生的肿瘤免疫微环境酸化都被证明对 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应和肿瘤浸润骨髓细胞的活性有极大影响 [62]。此外，随着患者肿瘤负荷的增加，血清乳酸水平显着升高 [62]。实际上，肿瘤细胞产生的乳酸可能通过促进IL-23和IL-17介导的炎症来促进肿瘤发生 [63]。除了调节免疫反应外，癌症相关成纤维细胞 (CAF)产生的乳酸还可被肿瘤细胞用作替代营养来源 [64]。

乳酸会影响 NK细胞的功能，进而损害 IFN-γ的分泌 [65, 66]。研究表明，NK 细胞过量摄入病理浓度乳酸可引起细胞内酸化，抑制活化 T 细胞核因子(NFAT)信号上调，导致NFAT调节的 IFN-γ产生减少，并促进细胞凋亡 [67, 68]。更重要的是，人和大鼠黑色素瘤都呈现出高水平乳酸。例如在免疫能力强的小鼠中，乳酸产生的减少可减缓致瘤能力，并且肿瘤中分泌 IFN-γ的 CD8+ T 细胞和 NK细胞的浸润显着增加 [67]。然而，在缺乏淋巴细胞和NK 细胞的小鼠中，低乳酸组和对照组之间的致瘤能力几乎没有差异。

研究发现，肿瘤微环境中肿瘤细胞糖酵解产生的乳酸会激活mTOR通路，从而磷酸化转录因子TFEB，并抑制其核转位，抑制巨噬细胞中ATP6V0d2（液泡ATPase 亚基）的表达；抑制ATP6V0d2介导 HIF-2α溶酶体降解，并将肿瘤微环境中TAM（肿瘤相关巨噬细胞）编程为促进肿瘤生长的免疫细胞 [69]。同样，宫颈癌患者的瘤内乳酸浓度与总生存期呈负相关 [68]。总之，这些发现表明， 肿瘤中较高的乳酸含量和伴随的酸化肿瘤微环境将抑制免疫细胞功能，并消除癌症的免疫监视，最终导致免疫逃逸 。

芒果注：除了糖代谢，氨基酸和脂质代谢在肿瘤免疫中也发挥重要作用。致癌信号通路和代谢改变在肿瘤细胞中是相互关联的。比如，mTOR信号通路可以调节氨基酸、葡萄糖、核苷酸、脂肪酸和脂质代谢；而代谢输入，如氨基酸，会激活mTOR。因此，代谢、肿瘤和免疫之间是相互影响的。

谷氨酰胺（芒果译者：蓝胖子）

全身谷氨酰胺代谢是肿瘤细胞代谢的关键因素。谷氨酰胺对于核苷酸和氨基酸生成、氧化还原平衡、糖基化、细胞外基质生成、自噬和表观遗传都非常重要 [70]。谷氨酰胺在正常细胞和肿瘤细胞的生长中发挥着重要作用 [71]。在营养缺乏的情况下，肿瘤细胞可以通过分解大分子获得谷氨酰胺。如原癌基因RAS过度激活可促进内吞作用，肿瘤细胞清除细胞外蛋白并降解为包括谷氨酰胺在内的氨基酸，为肿瘤细胞提供营养 [72]。除了肿瘤细胞，谷氨酰胺在免疫细胞中的利用率也很高，可以支持细胞存活以及免疫反应，如淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞 [73–75]。据报道，谷氨酰胺剥夺可抑制 T 细胞增殖和细胞因子的产生。然而，体外 T 细胞激活期的谷氨酰胺限制已被证明可促进记忆性CD8+ T 细胞分化 [76]。

事实上， 谷氨酰胺代谢在激活免疫细胞和调节CD4+ T 细胞向炎症型转化中起着重要作用 [74,77]。目前已明确许多免疫细胞中谷氨酰胺的高利用率与免疫细胞的功能活动有关，如细胞增殖、抗原呈递、细胞因子的合成和分泌、NO和过氧化物的产生、吞噬作用等。这些功能都间接或直接依赖于NADPH储备 [78]。此外，谷氨酰胺在巨噬细胞和中性粒细胞中的利用率也很高。 随着谷氨酰胺利用率的增加，免疫细胞的凋亡率显著降低 。例如，谷氨酰胺通过降低促凋亡蛋白Bax和Bcl-xs的表达来减少中性粒细胞凋亡 [79]。巨噬细胞产生和分泌的促炎细胞因子（IL-6、IL-1和TNF）也受谷氨酰胺可获得性的控制 [80]。因此，谷氨酰胺代谢作为巨噬细胞活化的调节剂和协同支持物起着至关重要的作用。

通过阻断肿瘤细胞中的谷氨酰胺途径，增加肿瘤微环境中氨基酸含量，从而增强免疫细胞的杀伤效果。研究发现，阻断谷氨酰胺可诱导不同的代谢过程，从而克服肿瘤的免疫逃逸 [81]，表明以谷氨酰胺代谢为靶点将成为治疗肿瘤的一种新方法。

前列腺素E2

花生四烯酸是一类重要的二十碳五烯酸，与肿瘤细胞中必需脂肪酸有关，是合成前列腺素的重要底物。PGE2是细胞中重要的细胞生长和调节因子，也是炎症反应中一种高度活跃的炎症介质 [82]，也可以作为免疫抑制因子参与免疫反应 [83]。肿瘤相关成纤维细胞衍生的PGE2或其他来源的PGE2可通过刺激血管生成、细胞侵袭和转移，诱导癌细胞侵袭并参与肿瘤进展，并通过多种信号途径抑制凋亡，促进细胞存活 [84]。此外，PGE2还可以通过自分泌和旁分泌方式影响微环境中的其他细胞，如破坏免疫反应 [83]。例如，PGE2还作为抗炎分子，通过抑制Th1分化、B 细胞功能、T 细胞活化和过敏反应来抑制免疫反应，从而增强抗肿瘤免疫 [85]。此外，PGE2还可以对免疫细胞，如中性粒细胞、单核细胞和NK细胞发挥抗炎作用 [86,87]。更重要的是，肿瘤细胞分泌的PGE2的积累可以将抑癌的M1巨噬细胞转化为促癌的M2巨噬细胞 [88]。PGE2还可以刺激骨髓样细胞分泌促癌的CXCL1、IL-6以及粒细胞集落刺激因子（G-CSF），抑制LPS刺激的髓系细胞分泌TNF-α和IL-12，从而抑制 I 型干扰素依赖性固有免疫细胞的激活，抑制 T 细胞靶向肿瘤抗原，实现免疫逃逸的目的 [89]。

据文献报道，PGE2在淋巴细胞发育和增殖中起重要作用，参与机体的免疫调节，包括体外抑制 T 淋巴细胞增殖、分化和细胞因子分泌。高水平的PGE2不仅可以直接调节肿瘤细胞的恶性生物学行为，还可以阻止各种免疫细胞的促炎症反应，并介导TME的重新编程，使TME处于免疫抑制状态 [90]。研究表明，PGE2通过激活cAMP-PKA通路破坏苹果酸-天冬氨酸穿梭（MAS）系统，导致天冬氨酸和多种酶以及中间代谢物减少，并导致CD8+ T 细胞的生长停滞 [91]。随后，研究人员发现，PGE2在抑制TIL细胞的杀伤功能或调节TIL细胞相关细胞因子的分泌方面显示出强烈的协同效应 [92]。有研究发现，PGE2可以增加Treg特异性标记物Foxp3的表达，并在体外和小鼠肺癌模型中刺激Treg细胞的功能 [93]。更重要的是，活化的Treg细胞还诱导COX-2表达和PGE2产生，促进自身免疫抑制。

既往研究指出，PGE2可能会损害肿瘤相关树突状细胞的功能 [94]。本综述指出PGE2通过激活β-连环蛋白信号抑制TME中CD103+DC的功能，从而促进肿瘤逃逸。阻断肿瘤细胞产生PGE2可能是一种良好的抗肿瘤免疫治疗方法。

精氨酸（ 芒果译者：咕噜咕噜 ）

大部分肿瘤细胞缺乏一种产生精氨酸的关键酶——ASS1（精氨酰琥珀酸合成酶1），导致肿瘤丧失细胞内合成精氨酸的能力 [95]。在这种情况下，肿瘤细胞只能利用外生精氨酸来弥补由于缺乏胞内关键代谢酶导致的精氨酸不足。有趣的是，精氨酸代谢在 T 细胞活化和免疫调节反应过程也起重要作用。体外补充精氨酸可刺激 T 细胞和NK 细胞产生细胞毒性和效应细胞因子，联合抗PD-L1抗体治疗可显著增强抗肿瘤免疫反应，并延长骨肉瘤小鼠的生存 [96]。

在细胞内，精氨酸主要通过精氨酸酶 (ARG)和一氧化氮合酶 (NOS)反应产生尿素、L-鸟氨酸和一氧化氮、L-甜瓜。在肿瘤微环境中累积表达ARG1的免疫调节细胞，包括M2样肿瘤相关巨噬细胞、耐受性树突状细胞和Treg细胞，可能通过降解精氨酸，抑制抗肿瘤免疫，从而限制 T 细胞对精氨酸的利用 [97]。尤为重要的是，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞吸收的精氨酸主要与骨髓细胞（巨噬细胞、单核细胞、髓系抑制细胞、中性粒细胞等）有关。这也意味着 肿瘤细胞会消耗大量肿瘤微环境中的精氨酸，导致肿瘤微环境中精氨酸的缺乏，抗肿瘤免疫细胞的激活必然会受到抑制 [98]。因此，补充精氨酸和防止精氨酸在肿瘤微环境中的降解是重新激活 T 细胞介导和NK细胞介导的免疫反应的有吸引力的策略。

色氨酸

色氨酸是生物进行蛋白合成和其他生命代谢活动所必需的重要氨基酸。实际上，色氨酸的降解主要是通过两种不同的双加氧酶IDO1 (吲哚胺- 2,3 -双加氧酶)和TDO2 (色氨酸2,3 -双加氧酶)转化为色氨酸和犬尿喹啉酸 [99]。在肿瘤细胞中，这些色氨酸降解酶高水平表达促进肿瘤进展，并与胃腺癌患者较差的预后相关 [100]。事实上，肿瘤中高水平的IDO和TDO被认为会降低肿瘤微环境中色氨酸的有效性，这反过来又会抑制 T 细胞的杀瘤功能。因为 T 细胞激活对周围环境中色氨酸浓度极其敏感，而 肿瘤细胞会大量代谢和利用微环境中的色氨酸，导致色氨酸缺乏并触发 T 细胞凋亡 [17, 101]。

此外，在小鼠转移性肝癌和膀胱癌模型中，系统性IDO可抑制诱导的色氨酸积累通过增加细胞因子（包括IL-12和IFN-γ）的产生，以及 T 细胞和中性粒细胞的肿瘤浸润，促进肿瘤的消退。IDO1抑制剂已被证明可以缓解肿瘤微环境中的免疫抑制，并在临床前模型中促进肿瘤特异性 T 细胞的活化 [101]。IDO1抑制剂和免疫检查点抑制剂联合治疗黑色素瘤病人的疗效正在评估中。IDO抑制可能不仅在免疫抑制和/或肿瘤前TAMs中，也在CD8+ TILs中损害NAD+的生成，而NAD+的产生被认为是维持 T 细胞免疫应答的关键 [102]。其他IDO抑制剂正处于临床试验阶段，大多与免疫检查点抑制剂联合使用。

脂肪酸

肿瘤细胞经常增加脂肪酸从头合成的速率，以将能量生产转移到细胞膜磷脂和信号分子的合成代谢途径。同时，脂肪酸的合成为免疫细胞提供了增殖必需的细胞膜和其他关键脂质细胞结构[103]。有研究报道，脂肪酸合成是炎性巨噬细胞分化和发挥功能所必需的。也有研究指出，效应免疫细胞生长迅速，在增殖过程中需要脂肪酸合成形成脂质来构建细胞膜，而记忆免疫细胞生长缓慢，生物合成所需相对较少，因此，脂肪酸氧化是主要原因 [104]。事实上，脂质代谢物（如短链脂肪酸、长链脂肪酸、胆固醇等）在肿瘤浸润骨髓细胞（包括MDSCs、DCs和TAMs）中的异常积累，已被证明通过代谢重编程促使这些免疫细胞向免疫抑制和抗炎表型转变 [103]。目前，许多学者认为 脂肪酸对免疫细胞的调节不是脂肪酸改变细胞膜的组成或成为炎症介质，而是直接参与细胞内的信号传递 。

胆固醇（芒果译者：shmily）

胆固醇是细胞膜的重要成分。快速增殖的细胞需要更多膜结构和胆固醇合成。肿瘤细胞中的胆固醇高表达可让肿瘤细胞免于免疫监视和其他治疗 [105] 。胆固醇代谢在先天免疫反应中极其重要。肿瘤细胞引起的高水平胆固醇可以促进 T 细胞的抑制性免疫检查点，从而让它失去抗肿瘤作用 [106] 。更重要的是，研究人员发现肿瘤细胞中的胆固醇浓度比免疫细胞高得多；免疫细胞中的胆固醇浓度越高，免疫检查点分子如PD-1, LAG-3, 和 TIM-3等的表达就越高。类似地，免疫细胞容易出现细胞凋亡，降低细胞毒性和增殖能力。实际上，高胆固醇可以扰乱T细胞脂质代谢网络，从而起到抑制免疫力的功能 [107] 。

羟固醇，来源于胆固醇自然氧化或酶促氧化的代谢产物，是酶促氧化产生的（比如25-羟基胆固醇 (25OHC)，27-羟基胆固醇 (27OHC)，22-羟基胆固醇 (22OHC)和24S-羟基胆固醇 (24OHC)），然而有一些羟固醇并不通过酶促反应产生，比如（7-α/β羟基过氧化胆固醇 (7OOHC)，和7酮胆固醇（7KC） [108] 。它们在哺乳动物系统里浓度很低，常伴随高浓度胆固醇出现 [109] 。在雌激素受体阳性的乳腺癌患者中，27OHC浓度在乳房组织和肿瘤中都有所提高 [110] 。27OHC浓度的提高通过调控一系列基因表达，包括雌激素受体信号传导基因（例如ARMT1和PARD6B）和包括GDFN– RET信号通路在内的基因 [11] ，来促进细胞增殖和肿瘤生长。另外，羟固醇在塑造免疫环境中也发挥了多种功能。例如，在条件培养基的各种肿瘤细胞里，22OHC累积可募集CD11b highGr1 high中性粒细胞，此类细胞在TME细胞中为新兴的重要免疫抑制细胞类型 [ 111] 。另外，24OHC 和27OHC在其他类型的肿瘤中也募集中性粒细胞。特别地，现已发现27OHC可以通过耗竭细胞毒性CD8 T 细胞来促进肿瘤的转移 [112] 。实际上，胆固醇可以转变为对身体起重要生理作用的不同成分，例如肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素、黄体酮、7脱氢胆固醇、维生素D3、胆汁酸等。其中，肾上腺皮质激素可以抑制所有免疫细胞的功能 [113] 。其他胆固醇衍生介质在免疫调节中起着重要作用，不同的介质在免疫中起着不同的调节作用。但是，总所周知的是降低TME中的高胆固醇浓度可以缓解T细胞的免疫抑制。

肿瘤细胞的代谢物可对微环境中的免疫细胞产生巨大的影响。然而，肿瘤细胞的代谢产物多种多样，他们对免疫细胞的功能也不同。总之，我们关注免疫细胞中乳酸盐和其他代谢产物，但是肿瘤细胞其他代谢物的作用仍然需要大量研究挖掘。

芒果注：葡萄糖，氨基酸和脂质在肿瘤免疫代谢中发挥重要作用，而上述物质的代谢都是通过代谢酶和相关信号通路来调控的。在肿瘤微环境中，代谢重编程就意味着肿瘤细胞和免疫细胞所处的环境已经与正常生理条件不同；而环境变化又会影响肿瘤细胞与免疫细胞的代谢及其相互作用关系。 肿瘤免疫代谢重编程就是通过代谢酶和代谢通路来实现的 ！

2.肿瘤免疫中代谢酶的作用

代谢物是表观遗传修饰酶绘制或修改细胞表观遗传蓝图的重要基础。因此，代谢通路组分和活性的有效性对代谢酶功能有很大影响。与肿瘤模型一致的是，临床研究揭示人类肿瘤中的有氧糖酵解反应与抗肿瘤免疫治疗反应和治疗结果呈负相关 [114] 。事实上，糖酵解的增加是已经驯化免疫的代谢基础，为经过训练的先天免疫细胞的增强激活提供能量底物。糖酵解过程中的三种限速酶途径，包括己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶1（PFK1）和丙酮酸激酶M2型（PKM2），作为肝癌的标志，通过多种机制调节免疫逃避，如AMPK、PI3K/Akt途径、HIF-1α、c-Myc和肝癌（肝细胞癌）中的非编码RNA [115] 。

除了糖酵解酶， 胆固醇代谢和运输相关酶在免疫细胞功能、产物和活动也起着重要作用 [ 116] 。研究人员发现，T 细胞代谢途径中的胆固醇酯酶ACAT1是一个很好的调节靶点。抑制ACAT1活性可极大地提高杀伤性 T 细胞的抗肿瘤功能 [117] 。因为ACAT1被抑制后，游离胆固醇促进杀伤性 T 细胞膜上TCR增加，使 T 细胞产生肿瘤抗原免疫反应效率更高。此外，细胞外核苷酸酶CD39和CD73也能显著提高肿瘤细胞外腺苷含量，并维持慢性先天免疫反应，导致免疫耐受，引起肿瘤失控生长 [118] 。尽管一系列研究指出了代谢酶在肿瘤免疫中的重要作用，但是其具体的调节功能和机制尚需要大量研究支持。

3. 代谢途径对肿瘤免疫mTOR通路的影响（ 芒果译者：我要减肥 ）

哺乳动物雷帕霉素 (mTOR)靶蛋白/雷帕霉素靶点是一种从酵母到哺乳动物都高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞生长和代谢中都发挥重要作用 [119]。mTOR有两种不同结构和功能：mTOR复合体1 (mTORC1)和mTOR复合体2 (mTORC2)。事实上，mTORC1可以促进蛋白质和核酸合成等合成代谢，抑制自噬等分解代谢；而mTORC2可以参与谷氨酰胺代谢，通过激活AGC激酶来调节其细胞表面转运体，从而增加谷氨酰胺摄取 [119]。研究显示， 在肿瘤微环境中肿瘤细胞的 mTOR通路通过影响肿瘤免疫，促进肿瘤的发生和发展 (图4a) [120]。例如，基因敲除或使用雷帕霉素抑制剂阻断mTOR信号通路可促进Treg细胞浸润。在小鼠肺癌模型研究中发现，mTORC1可以促进PD-L1表达，使肿瘤细胞避免免疫细胞的杀伤；而针对黑色素瘤的研究发现，肿瘤细胞分泌抑制性细胞因子，减少 T 细胞向肿瘤微环境渗透，使其对免疫检查点抑制剂产生抵抗 [119]。

Fig4a.免疫细胞代谢途径的调节。各种因素 (细胞因子、葡萄糖和氧气等)诱导mTORC1激活，上调PD-L1的表达，抑制Treg细胞、NK细胞和T细胞浸润；生长因子诱导mTORC2激活可以增加AKT的表达，影响谷氨酰胺代谢，最终引起免疫检查点抑制物抵抗，促进肿瘤生长发展。

mTOR在多种细胞的相互作用和许多环节中发挥影响，如调节CD8+ T 细胞功能，促进 T 细胞对肿瘤细 胞的免疫杀伤作用，抑制 NK细胞的激活，从而达到免疫抑制的效果。mTOR途径可以直接作用于肿瘤细胞的能量代谢，也可以通过影响免疫细胞发挥作用 [121]。在未来研究中，有必要进一步阐明mTOR通路在不同肿瘤和免疫细胞中的作用机制，评估mTOR抑制剂的整体疗效，以便更好地应用于肿瘤治疗。

AMPK信号

AMPK (AMP激活的蛋白激酶)是调节细胞能量稳态的关键分子。AMPK激活是细胞内ATP耗竭的应激反应，如低糖、缺氧、缺血和热休克等。作为细胞能量探测器， AMPK是对低水平ATP作出的反应，主动调节细胞内ATP供应的通路，包括脂肪酸氧化和自噬 [122]。AMPK负调节ATP消耗的生物合成过程，包括糖异生、脂肪和蛋白的合成。有趣的是，AMPK激活与免疫信号通路和控制能量代谢协同调节细胞免疫，从而影响免疫细胞激活 (图4b) [123]。研究表明，AMPK的激活通过抑制促炎信号通路来防止炎症反 应。例如，在巨噬细胞中， AMPK活化促进了M1促炎巨噬细胞向M2抗炎表型的极化 [124]。此外，AMPK激活调节巨噬细胞中抗炎细胞因子的信号传递，例如，增强IL-10诱导对LPS刺激的细胞因子产生的抑制作用 [125]。一些研究表明，AMPK活化通过调节 T 细胞能量代谢，在 T 细胞分化和功能中起着重要作用。上述研究表明，AMPK信号控制着能量代谢和免疫反应之间的平衡。

腺苷信号通路

在组织损伤数小时内，组织中腺苷浓度显著增加，在缺氧组织和 肿瘤微环境中也是如此。核苷腺苷在肿瘤微环境中的积聚通过与细胞表面腺苷2A受体 (A2AR)结合，抑制多种免疫细胞的抗肿瘤功能。胞外核糖核酸酶CD39 (又称NTPDase 1)和CD73 (5-NT)是细胞表面分子，通过将ATP分解为AMP和AMP为腺苷来控制腺苷产生 [126]。Treg细胞可表达CD39，并通过adenosin-A2AR信号轴参与 肿瘤微环境 免疫抑制。实际上，腺苷信号通过A2AR负性调节1型细 胞因子的产生，并通过 cAMP/蛋白激酶A促进IL-10的产生及其信号转导和转录激活因子5 (STAT5)去磷酸化，导致 T 细胞中IL-2R信号减少和NF-κB通路抑制 [127]。此外，靶向CD39和CD73活性，抑制腺苷产生是增强抗肿瘤免疫中极具吸引力的策略。例如，Treg在 T 细胞表面共表达CD39/CD73并产生细胞外腺苷，有助于免疫抑制活性，因为腺苷通路激活介导了 T 细胞上PGE2受体对Treg的抑制，导致腺苷环化酶和cAMP活性上调 [125-127]。因 此，肿瘤利用腺苷能途径，通过增加腺苷产生来促进 Treg活性，从而达到免疫抑制微环境形成，逃避免疫监视，促进肿瘤生长的目的。 影响肿瘤 T 细胞免疫的通路有多种，如PI3K/AKT、RAS、胰岛素受体、MAPK、HIF-1α通路等 (Figure 5) [128,129]。但其作用机制尚不清楚，有待进一步研究。

Fig5.T 细胞免疫代谢通路的交叉调节。在低氧条件下，HIF-1α 信号激活合成代谢相关的程序，如糖酵解和脂肪酸合成（这些机制需要在原代 T 细胞中进行进一步研究）。AMPK 直接抑制HIF-1α通路。在激活和(或)营养充足条件下，PI3K-AKT和 RAS信号促进糖酵解和脂肪酸氧化。据报道，PI3K-Akt可以抑制AMPK，但这种调节还没有在 T 细胞中发生。

免疫细胞代谢重编程对肿瘤免疫的影响

免疫细胞的活化需要大量能量和代谢中间产物来满足生物合成需要，从而完成增殖、分化和执行的效应功能，其代谢模式与静息态的免疫细胞完全不同，却与肿瘤细胞的生长非常相似。新陈代谢重编程现象已经发生 [28]。同时，免疫细胞的表型和功能将受到新陈代谢的调节。因此， 不同的代谢途径均调节免疫细胞的生长、分化和功能 [2]。其中，糖代谢的研究最为深入 。我们将从以下几个方面探讨免疫细胞代谢重排对肿瘤免疫的影响。

免疫细胞代谢方式对免疫细胞功能的影响（芒果译者： 柠檬汽水）

免疫细胞代谢模式分为以下三类：(1)活化免疫细胞代谢方式是类似于没有明显氧化磷酸化的Warburg效应，(2)效应T细胞糖酵解，(3)静息免疫细胞主要发生三羧酸循环和氧化磷酸化 。 有趣的是，一些研究表明，脂肪酸氧化在静息免疫细胞中也很活跃 [32,128,129] 。一方面，处于不同激活状态或分化阶段的免疫细胞呈现出不同的代谢模式，这种代谢途径的主动选择使免疫细胞能够适应其功能需求。另一方面，生物体的环境和代谢状态会影响免疫细胞的表型和功能 (表2)。

糖酵解

糖酵解是中性粒细胞、 M1 巨噬细胞、树突状细胞、幼稚 T 细胞和效应 T 细胞的主要代谢途径。例如，CD8+ T 细胞是获得性免疫反应的重要组成部分，在抗肿瘤免疫中起着重要作用。T 细胞抗原受体 (TCR)的识别和随后的共刺激分子引起细胞代谢改变，并诱导初始CD8+ T 细胞激活和增殖。 尽管氧化磷酸化是初始和记忆CD8+ T 细胞的主要能量来源，但糖酵解代谢的提高是活化CD8+ T 细胞群体扩张和细胞生长的前提 [130] 。除了初始 T 细胞和效应 T 细胞，巨噬细胞极化时的葡萄糖代谢模式也发生了变化。例如，当用 M1 型刺激因子IFN-γ和LPS共同刺激小鼠骨髓来源的巨噬细胞时，细胞糖酵解增强。糖酵解可以调节巨噬细胞的炎症反应。在LPS刺激下，小鼠巨噬细胞的代谢模式转变为糖酵解，导致琥珀酸积累。琥珀酸是三羧酸循环的中间产物，可以进一步激活AKT-mTOR-HIF1α信号通路，诱导炎症因子IL-1β的表达 [132] 。 糖酵解调节中性粒细胞、活化NK细胞和DC细胞的许多重要功能 。因此，人们期望通过调节免疫细胞的糖酵解变化来控制肿瘤免疫，这也是未来研究的一个重要方向。然而，这与实际的临床应用相距甚远，需要进一步研究。

OXPHOS (氧化磷酸化)

Treg细胞、 M 2巨噬细胞和记忆 T 细胞主要依靠FAO (脂肪酸氧化)来源的氧化磷酸化提供能量。数个研究团队的数据表明，干扰免疫细胞的氧化磷酸化可抑制其功能 [134] 。例如，静息NK细胞主要依靠 氧化磷酸化 来维持生存，当使用细胞因子如IL-2、 IL -12和 IL -15激活N K 细胞时，小鼠和人NK细胞都上调 氧化磷酸化 以支持IFN-γ产生。一些研究证实，抑制 氧化磷酸化 对NK细胞的杀伤作用不大。此外，静息 T 细胞也主要依赖 氧化磷酸化 、抗原递呈和糖酵解途径的诱导 (以一种线粒体依赖的方式) [135] 。研究表明，线粒体 氧化磷酸化 指导致病性 T h 17 细胞的谱系分化，并通过影响不同的细胞和分子事件抑制Treg细胞功能 [136] 。在 T h 17 条件下，通过 氧化磷酸化 抑制而生成的Treg细胞可能具有与传统Treg细胞不同的功能和转录特性。这表明控制细胞代谢，特别是线粒体 氧化磷酸化 ，可能是调节致病性 T h17和Treg细胞之间自身免疫反应平衡的新型治疗干预措施。

FAO (脂肪酸氧化)

在许多免疫细胞中， FAO 并不是主要代谢途径，例如记忆 T 细胞和活化DC细胞。然而，FAO在调节免疫细胞功能方面的作用不容忽视。例如， M 2样巨噬细胞依赖于FAO来维持其生物能量需求以维持抗肿瘤效应；抑制FAO是否能提高巨噬细胞的抗肿瘤活性尚未确定 [138] 。此外，F AO 在记忆 T 细胞的产生和维持中发挥重要作用 [139] 。研究证实，FAO是 记忆 T 细胞 及时响应抗原刺激的代谢基础，并且有利于 记忆 T 细胞 线粒体维持正常功能和细胞的长期存活。重要的是，FAO对于 T 细胞也是不可或缺的，它可以调节效应 T 细胞和调节 Treg之间的平衡 [140] 。FAO通过抑制效应 T 细胞活化，上调PD-1和CPT1a的表达，从而减弱IFN-γ分泌。相反，FAO相关 (包括CPT1a)基因在Treg细胞上的表达上调，FAO水平升高，促进Treg细胞的产生 [140] 。耐受细胞如巨噬细胞和Treg细胞大多生活在缺乏营养物质的组织微环境中，所以ATP的生产效率至关重要，因此通过FAO生产更多的ATP以及维持正常的线粒体功能就显得更为重要。 FAO在调节固有免疫和适应性免疫反应方面发挥关键作用，这主要取决于不同免疫细胞的不同基本需要。因此，研究不同免疫细胞的代谢对于全面分析FAO的免疫调节机制至关重要。

磷酸戊糖途径（芒果译者： 斌）

戊糖磷酸途径 (PPP)是中性粒细胞发挥生物学功能所必须的 [141] 。在静息中性粒细胞中，通过戊糖磷酸途径代谢的葡萄糖占其消耗葡萄糖总量的2-3%。戊糖磷酸途径对中性粒细胞特别重要，因为它提供了脂肪酸从头合成和NADPH氧化酶（NOX）所需的NADPH。NADPH氧化酶通过NADPH依赖的单电子将体内氧分子还原成的超氧化物 (O2)，而超氧化物是ROS (Reactive oxygen species) 的主要来源 [141,142] 。M1型巨噬细胞从细胞外摄取大量葡萄糖，并主要以糖原形式储存在细胞内。当糖原分解时，大量的葡萄糖6-磷酸进入戊糖磷酸途径，这增加了NADPH/NADP+比值，促进GSH生成 [143] 。阻断糖原分解或抑制磷酸戊糖途径均导致M1型巨噬细胞GSH/GSSG比值降低、ROS生成增加，并促进M1型巨噬细胞的凋亡增加 [144,145] 。因此，干扰糖原的戊糖磷酸途径代谢可以促进ROS介导的M1型巨噬细胞的凋亡。

然而，免疫细胞代谢重编程在调控免疫细胞功能方面的作用仍有待探索。上述内容也只是简要介绍免疫细胞中最重要的代谢改变，对诸如氨基酸代谢、谷氨酰胺代谢、胆固醇代谢等方面的作用尚不清楚。因此，对免疫细胞代谢重编程方面的研究仍需加强。

2.免疫细胞代谢重编程对免疫检查点的调控

越来越多证据表明，免疫检查点抑制剂也会影响 T 细胞的代谢适应性。PD-1和CTLA-4均可以降低细胞对葡萄糖的摄取、抑制糖酵解和阻碍T细胞活化；但是，只有PD-1受体参与脂肪酸氧化 (FAO)并促进脂解 [146]。有趣的是，PD-1抑制剂可通过mTOR信号增强CD8+ T 细胞葡萄糖的摄取和糖酵解，逆转肿瘤浸润淋巴细胞中葡萄糖代谢的受限，进而产生IFN-γ，提高其抗肿瘤效应 [8]。这些研究表明，免疫检查点与免疫细胞功能发挥有着密切联系。因此， 阐明免疫细胞中哪些代谢通路调控免疫检查点分子是个重要问题 。由于不同类型免疫细胞的代谢不同，改变免疫细胞的代谢模式必然会影响免疫检查点的表达。例如， naïve T 细胞处于相对静止状态，主要通过TCA循环、OXPHOS和FAO中的丙酮酸氧化来产生ATP [138]。但在接收到 T 细胞受体 (TCR)与共刺激因子CD28的信号后， naïve T 细胞 大量增殖、生长并分化为 依赖于糖酵解供能的效应 T 细胞 [52]。众所周知，效应 T 细胞通常高表达共刺激免疫检查点分子，并下调抑制性免疫检查点分子的表达，而增加共刺激免疫检查点分子的表达可显著促进抗肿瘤反应。

NK细胞在静息状态主要依赖于OXPHOS供能，其被激活后糖酵解增加 [147]。抑制KIRs (iKIRs)和激活KIRs (aKIRs)之间的平衡对NK细胞功能的发挥至关重要，在肿瘤微环境中，NK细胞的抗肿瘤活性会因为抑制性免疫检查点的表达而抑制 [148]。活化的NK细胞抑制iKIRs信号通路，进而通过OXPHOS向糖酵解转变来增强其抗肿瘤免疫的活性 [149]。

此外，糖酵解是活化的杀伤性 T 淋巴细胞的一大特征，但在TME中葡萄糖的含量较低。除葡萄糖缺乏外，TILs中烯醇化酶1的活性也被抑制，这一代谢缺陷可通过添加丙酮酸回补。在黑素瘤中，CD8+PD-1+TIM3+LAG3+TILs的共刺激受体4-1BB（属于TNF受体家族）的表达升高 [150]。因此，分析免疫检查点和免疫细胞的代谢特征可为新的肿瘤治疗靶点和方法开发提供新见解。除了用已经批准的免疫检查点抑制剂治疗癌症外，开发针对代谢检查点的药物可能会提高肿瘤治疗的效果并克服其耐药性。

3.免疫细胞代谢物对其功能的影响

免疫系统需要大量能量和代谢物来满足生物合成需要，从而完成体内细胞的增殖、分化及效应功能的执行。这些免疫细胞的代谢谱与其静息状态下的完全不同，代谢中间产物和代谢谱的改变会调控免疫细胞的表型及功能 (图6)，因此，免疫细胞的代谢物如何影响其功能是近年免疫学研究的热点。我们将从以下几个方面来讨论代谢物对免疫细胞功能的调控。

葡萄糖

葡萄糖是免疫细胞重要的能量来源之一，其利用葡萄糖产生ATP和代谢中间产物 [52]。除葡萄糖外，淋巴细胞还可以利用谷氨酰胺、酮体和脂肪酸等作为能源物质 [52]。 过量摄入葡萄糖会影响免疫细胞并导致免疫系统崩溃 。过多葡萄糖会促使 T 细胞线粒体产生过多的活性氧，这些活性氧类物质促进Th17的过度分化及体内引发炎症[151]。 当肿瘤微环境中缺乏葡萄糖时，大多数免疫细胞的功能都会被抑制 。细胞内的能量感受器AMPK 激酶会因葡萄糖水平低而激活，抑制mTORC1通路活性 [152]。同时，低葡萄糖还会通过mTORC1降低HIF-1α的转录活性。更有趣的是，HIF-1α本身可抑制树突状细胞的免疫活性 [152]。研究表明，敲除HIF-1α后，树突状细胞中一些促炎因子 (如IL12a、TNF)和免疫激活因子 (如CD80、CD86)的合成显著增加，从而激活 T 细胞增殖。 T 细胞与DC会竞争葡萄糖的摄取，导致后者缺乏葡萄糖 [153]。在上述机制作用下，树突状细胞对 T 细胞的激活作用在肿瘤微环境中会变得更加有效。

ATP

免疫细胞利用各种能源物质产生ATP以维持其功能。如上所述，细胞内的ATP是保证细胞生存、增殖及代谢功能的重要能量来源 [154]。但在缺氧、凋亡、坏死或炎症等条件下，淋巴细胞的ATP可以从细胞内释放到细胞外 [155,156]。细胞外ATP也会影响特异性的免疫反应。有研究发现，细胞外ATP可以激活P2X7+ T 细胞、抑制Treg的分化和功能、诱导其分化为Th17细胞，并促进白细胞IL-17产生 [157,158]。同时，ATP还可促进吞噬细胞内NLRP3炎症小体激活，从而释放大量IL-1和IL-18，加剧炎症发生 [159]。事实上，细胞外ATP对CD4+ T 细胞和Treg细胞功能也有调节作用，且这种调控是剂量依赖型的 [160]。在生理浓度下，ATP对上述两类 T 细胞的功能没有显著影响；细胞外高浓度ATP对CD4+ T 细胞活性的影响具有双模效应： 当浓度为250 nM时会刺激细胞增殖、细胞因子释放及粘附分子的表达，从而增强其免疫效应；当浓度为1 mM时会诱导细胞凋亡、抑制CD4+ T细胞活性，产生免疫抑制作用 [161]。此外，细胞外高浓度的ATP会导致大量腺苷生成，这些由ATP降解产生的腺苷具有强烈的免疫抑制作用 [162]。未来有必要设计更大规模的研究来明确细胞外ATP在介导肿瘤免疫中的作用及其在肿瘤诊断和治疗中的价值。

脂肪酸（芒果译者：天生的钝角）

脂质包括磷脂、脂肪酸和胆固醇，其中脂肪酸代谢对免疫细胞影响的研究极为广泛。 脂肪酸合成代谢酶高表达的单核细胞中脂肪酸积累可促进单核细胞分化为巨噬细胞 [163]。而巨噬细胞中脂肪酸的合成受到抑制，巨噬细胞将具有更像单核细胞的形态 [164]。细胞内油酸（单不饱和 Omega-9脂肪酸）的增加可诱导巨噬细胞产生 IL-1a，从而导致炎症[165]。细胞中不饱和脂肪酸（包括油酸、亚油酸和花生四烯酸）水平增加会刺激巨噬细胞中白细胞介素-1α（IL-1α）产生，导致炎症增加。有研究指出，棕榈酸、油酸和极低密度脂蛋白 (VLDL)不同程度地增强巨噬细胞对内毒素的敏感性，而该现象可能与这些脂类诱导NF- κB 激活的巨噬细胞有关 [146]。脂肪酸氧化在维持效应 T 细胞和调节性 T 细胞效应之间的平衡中也发挥作用：在调节性 T 细胞中，脂肪酸氧化主要用于供能；而效应 T 细胞的脂肪酸氧化受到抑制 [166]。是否存在效应 T 细胞中的脂肪酸转移到胞外，被Treg细胞摄取从而导致Treg功能增强的可能性，尚待研究验证。

氨基酸

氨基酸是构成人体免疫系统的基本物质之一。氨基酸不仅参与免疫器官的发育和免疫细胞增殖分化，还影响细胞因子分泌和免疫反应调节 [167]。氨基酸缺乏会导致免疫器官萎缩和免疫细胞功能障碍 [167, 168]。合理补充氨基酸，对调节机体免疫功能有着积极作用。谷氨酰胺是中性氨基酸，在淋巴细胞分泌、增殖和功能维持中起重要作用 [169, 170]。当淋巴细胞受到抗原刺激后大量增殖分化时，谷氨酰胺不仅是核苷酸合成的重要前体，也是淋巴细胞的重要能量来源 [171]。谷氨酰胺的高利用率对维持和调节巨噬细胞的免疫功能至关重要 [172]。除谷氨酰胺外，蛋氨酸、半胱氨酸和胱氨酸等含硫氨基酸亦具有重要的免疫调节功能 [173-175]。其中，蛋氨酸可转化为同型半胱氨酸，后者浓度升高可上调 T细胞、单核细胞和内皮细胞的粘附功能。含硫氨基酸可形成许多衍生物，其中最具代表性的就是谷胱甘肽。谷胱甘肽对中性粒细胞、巨噬细胞等多种吞噬细胞在发挥作用过程中产生的过氧化物和活性氧具有还原作用，在防止过氧化物破坏细胞方面发挥重要作用 [176, 177]。合理补充具有免疫调节功能的氨基酸，对维持适度的免疫反应具有重要作用。

肿瘤免疫中的代谢干预

更好地了解在肿瘤细胞和免疫细胞中诱导代谢干预的过程也可能揭示新的治疗靶点。药物干预已被证明可以决定 T 细胞的代谢适应性和持久性 [178]。如体外用 PI3K 抑制剂处理 T 细胞导致分化程度较低的细胞在小鼠体内持久性和抗肿瘤活性得到改善，这与 AKT-mTOR 信号在促进终末分化效应表型和增加 T 细胞活化时糖酵解通量中的作用有关 [179]。虽然包含 CD28 结构域会刺激 T 细胞糖酵解和效应分化，但使用 4-1BB 共刺激结构域会诱导其线粒体生成、氧化磷酸化和记忆 T 细胞分化，从而导致更好的体内持久性 [180]。这些数据表明，T 细胞的干预代谢模式与 T 细胞在抗肿瘤反应中的功能有关。

代谢调节在初级免疫反应期间活化 T 细胞中的关键作用来自雷帕霉素抑制 mTORC1 导致病毒清除后记忆 T 细胞数量增加 [181]。在 CD8+ T 细胞体外扩增期间抑制 mTORC2-AKT 信号或糖酵解（效应 CD8+ T 细胞的代谢特征）也可赋予细胞记忆表型和抗肿瘤活性增加 [182]。然而，雷帕霉素抑制 mTOR 信号通路可以抑制 T 淋巴细胞的活化和分化，提示雷帕霉素具有很强的免疫抑制功能 [183]。此外，雷帕霉素通过抑制CD8+ T 细胞、促进Treg产生和调节DC来抑制肿瘤免疫功能 [184]。综上所述，有必要进一步明确mTOR通路在不同肿瘤细胞及相应肿瘤微环境中的作用机制，及在未来评估mTOR抑制剂的整体治疗效果，使其更好地应用于肿瘤治疗。

在体外扩增过程中，不仅是幼稚且肿瘤反应性的肿瘤浸润淋巴细胞可以用 AKT 抑制剂进行代谢操作，从而在将同种异体移植到免疫缺陷多发性骨髓瘤小鼠中后产生类似记忆的表型和增加的抗肿瘤活性 [178, 181]。实际上，尽管对细胞增殖具有显着的减少作用，mTOR 或糖酵解途径的抑制也有利于 T 细胞向幼稚和记忆表型分化 [185-187]。此外，尽管被剥夺氧气和葡萄糖，使用 PPARα 激动剂增强代谢特征使肿瘤浸润淋巴细胞在肿瘤微环境中保持有效的抗肿瘤活性 [188]。这表明代谢的药理学激活或失活可以增强免疫细胞代谢适应性、存活和抗肿瘤活性。

结论：显然，靶向肿瘤和/或免疫细胞代谢可以与抗肿瘤免疫协同。了解、利用肿瘤细胞和免疫细胞之间的代谢交互有可能提高免疫治疗的反应率。尽管代谢制剂和免疫治疗的各种组合已经应用于临床试验，但更好地了解肿瘤免疫逃避的代谢机制和免疫细胞的代谢需求对于充分利用联合疗法的治疗潜力至关重要。值得注意的是，不仅肿瘤细胞的代谢程序会影响免疫细胞的抗原呈递和识别，而且免疫细胞的代谢重编程也会影响其功能，最终导致肿瘤免疫的改变。因此，代谢干预不仅可以改善免疫细胞对高免疫遗传肿瘤的反应，还可以增加肿瘤细胞的免疫原性，从而拓宽免疫治疗可以有效治疗的肿瘤谱。

致谢 ：本综述由杨医生推荐并整合，果友 AaooooAaoooo ，夏夏，节气呀_，咕噜咕噜，shmily，我要减肥，斌，倍晴，天生的钝角以及芒果成员橙子和枇杷共同翻译完成，本次翻译效率高，质量佳，推荐大家收藏和阅读。