综述 | 含吲唑的分子砌块与活性分子的合成，你知道吗？

吲唑（Indazole），是含两个氮原子的芳香杂环化合物，也是吲哚的生物电子等排体 。本文聚焦吲唑这一优势骨架，详细阐述其三种互变异构体（1H-、2H-、3H-吲唑）的合成方法、生物活性。文末查看原文

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吲唑的核心魅力在于三种互变异构体：

• 1H-吲唑是热力学最稳定的优势形式，具有典型的苯环特性，也是生物体系中最主要的存在形态；

• 2H-吲唑带有邻醌结构特征；

• 3H-吲唑则缺乏杂芳香性。

这种结构多样性让吲唑能根据氮原子上氢的位置调整电子特性，从而与不同靶点蛋白形成特异性相互作用，为药物研发提供了广阔空间。

如何合成吲唑？—— 从传统到绿色的多元策略

1H-吲唑：最成熟的合成体系

作为最常用的异构体，1H-吲唑的合成方法最为丰富：

经典路线：Lokhande 等人以水杨醛26为原料，与盐酸肼在酸性乙醇中回流 2-3 小时，即可得到 1H-吲唑黄色固体，虽需高温但操作简单。

绿色创新：Counceller 团队开发的金属-free 合成法，通过甲烷磺酰氯活化邻氨基苯肟27，在三乙胺作用下温和反应生成吲唑，兼容多种供电子/吸电子取代基。

高效催化：Inamoto 等人采用 Pd(OAc)2催化邻卤苯乙酮与肼盐反应，通过分子内 C-N 键形成实现环化，适用于酸碱敏感官能团的底物。

经济环保：Gaikwad 团队使用硅硫酸作为可回收催化剂，室温搅拌 2 小时即可完成反应，催化剂重复使用多次仍保持活性。

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2H-吲唑：多组分与绿色催化为主导

2H-吲唑的合成以高效组装为核心，近年来涌现出多个实用策略：

一锅三组分反应：Kumar 等人以 2-溴苯甲醛、伯胺和叠氮化钠为原料，在铜催化下一步形成 C-N 和 N-N 键，底物耐受性极强；

纳米催化技术：Khatun 团队采用纳米 CuO 催化剂，无需配体即可实现反应，催化剂可回收 3 次，原子经济性显著提升；

微波辅助合成：Rai 等人利用微波技术，让 2-叠氮苯甲醛与胺快速反应，符合绿色化学理念，无需苛刻条件；

环加成策略：Fang 等人通过 sydnone 与芳炔的 [3+2] 环加成反应，避免 1H-吲唑副产物，实现高选择性合成。

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3H-吲唑：小众但关键的合成路径

3H-吲唑虽应用相对小众，但合成技术不断突破：

环加成路线：Liu 等人通过原位生成的苯炔与二取代重氮底物反应，经 [3+2] 环加成得到 3,3-二取代 3H-吲唑，可进一步重排为 N-取代 1H-吲唑；

氧化环化：Toledano 等人以氨基甲基苯胺为原料，在 (NH4)2MoO4和 H2O2作用下实现 N-N 键氧化环化，产率高达 94%；

光化学合成：Zhu 等人利用 365nm 光照，让硝基苯甲醇原位生成邻亚硝基苯甲醛，再与胺在室温水中反应，绿色环保且底物范围广。

生物活性

吲唑因其独特的化学结构和广泛的生物活性而引起了研究人员的广泛关注。吲唑衍生物存在于许多天然和合成化合物中，具有多种药理特性，如抗炎、抗菌、抗HIV、抗心律失常、抗真菌和抗肿瘤作用。

抗结核活性

化合物 58 对结核分枝杆菌的 MIC 值低至 0.09μM，通过抑制 β-酮酰-ACP 合酶发挥作用，是潜在的抗结核新药；

抗癌活性

吲唑是抗癌药物研发的 “核心骨架”，覆盖多种肿瘤类型和靶点：激酶抑制剂：化合物 109能够精准阻断肿瘤血管生成和增殖信号；多靶点作用：化合物 115 同时抑制 CDK-2、EGFR 和 c-Met，GI₅₀值为 1.07μM，与多柔比星相当，有效克服肿瘤耐药。

其他生物活性

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