告别“杀敌一千自损八百”，双靶点抑制剂从源头精准狙击自身免疫疾病

编者按：自身免疫性疾病因其类型多样、机制复杂，已成为全球公共健康领域日益受到关注的疾病类别。如今，科学界正针对多种靶点开发靶向治疗策略。作为全球医药创新的赋能者，药明康德依托其独特的一体化、端到端CRDMO平台，持续赋能全球合作伙伴的自身免疫性疾病创新疗法研发。本文将介绍其中一类潜力靶点——Toll样受体（TLR）的作用机制与疗法探索。

自身免疫性疾病源于自身反应性免疫细胞的异常激活，导致机体组织受到免疫系统的错误攻击。自身免疫性疾病的传统治疗多依赖非特异性免疫抑制剂，但这类疗法常伴随感染、过敏反应等副作用，长期安全性受限。为寻求更精准的干预策略，研究者正积极探索在不抑制全身免疫防御的前提下，诱导对自身抗原的免疫耐受。

公开资料显示，全球范围内，目前已有超过3000条针对自身免疫性疾病的新药管线处于积极研发状态，其中逾1000条已进入临床研究阶段。其靶点类型覆盖广泛，包括多种B细胞相关通路、细胞因子信号轴、补体系统靶点、表观遗传调控以及代谢相关靶点等等。

作为一类重要的模式识别受体，Toll样受体（Toll-like receptors，TLR）在宿主免疫防御的启动中发挥关键作用。它们可识别包括细菌、病毒、真菌及寄生虫在内的多种病原体，并通过募集衔接蛋白激活下游信号通路，最终促使NF-κB和IRF等关键转录因子活化，引发炎症因子、趋化因子及干扰素的表达。

图片来源：123RF

TLR不仅对免疫应答至关重要，还在维持免疫稳态中具有核心地位。其信号通路的失调与多种自身免疫性疾病密切相关，如银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎、多发性硬化等。已有研究发现，特定TLR通路的遗传变异可引发免疫系统过度活化，导致慢性炎症和组织损伤。因此，TLR抑制剂被视作治疗自身免疫性疾病的潜在方向。

人类TLR家族由10个成员组成（TLR1–TLR10）。其中，位于内体（细胞中的囊泡结构）的TLR7–TLR9具备双重配体识别机制，既能识别小分子化合物，也能感知核酸结构，从而启动下游炎症信号。这些受体的异常激活与多种炎症及自身免疫疾病密切相关。靶向广谱内体TLR的策略，已经展现出治疗炎症相关疾病的潜力。

近期，一项研究筛选并获得两种新型内体TLR抑制剂。这两种分子在多种TLR应答细胞系及原代细胞中均显著抑制炎症因子的产生，且细胞毒性低。免疫印迹与生物物理学分析进一步证实了其靶点结合的特异性。

在体内实验中，两种化合物在银屑病和SLE小鼠模型中均展现出显著疗效。

在银屑病小鼠中，治疗显著降低病变面积和严重程度指数评分。进一步的研究提示，药物通过干预TLR7信号及调控IL-23–Th17轴，有效阻断疾病进展。

在SLE小鼠中，治疗显著改善了脱毛与皮疹症状，降低淋巴结重量并提升血清补体水平，提示疾病活动度减轻且免疫功能得到恢复。两种化合物还有效降低了多种SLE相关自身抗体水平，进一步验证了其在系统性免疫紊乱中的治疗潜力。

图片来源：123RF

综上，这两种可口服的小分子TLR抑制剂在多种动物模型中展现出免疫调节与疾病缓解作用，凸显了其作为潜力候选药物的广阔前景。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。

作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，长期以来药明康德持续通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多种自身免疫性疾病疗法的研发进程、造福病患。例如，药明康德生物学平台的自身免疫性疾病和炎症性疾病平台提供了一系列与关节炎、神经系统疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、胃肠道疾病和局部炎症相关的炎症临床前模型，助力各类自身免疫性疾病新药的研发。

未来，药明康德将持续携手全球合作伙伴，让更多突破性疗法早日惠及全球自身免疫性疾病患者。

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