JCB | 李红昌团队发现细胞分裂的细胞膜重塑机制

细胞膜重塑是指细胞通过改变膜结构形态以适应生命活动需求的基础生物学过程，在细胞迁移、细胞分裂、内吞作用、细胞器生成等关键生理活动中发挥重要作用。然而由于生物膜系统的极端复杂性及相关研究技术的局限性，人们对膜形态变化力学机制的认识至今仍远落后于对其组成成分的认知。

以细胞分裂为例，细胞从一个扁平铺展的形态迅速“变圆”，伴随着剧烈的细胞膜重塑--原本平坦的胞膜被牵引形成细管状的收缩纤维结构。尽管该现象普遍存在于几乎所有贴壁生长的动物细胞中，且被认为对有丝分裂进程具有关键作用，但其分子力学机制在过去数十年间一直未被阐明。更值得注意的是，科学界至今无法确定这一过程是细胞主动调控的结果，还是仅仅伴随细胞骨架形变的被动耦合现象。

近日，来自中国科学院深圳先进技术研究院的李红昌团队在Journal of Cell Biology上发表了题为Adapting plasma membrane for mitotic cell rounding through Aurora A phosphorylation of Numb的研究论文。该研究揭示了Aurora A激酶通过磷酸化Numb蛋白，调控细胞膜与细胞骨架之间的连接强度，从而驱动细胞有丝分裂中胞膜收缩与细胞变圆的关键机制。团队在这项研究中，发现了一个精密的分子开关，揭示了细胞膜如何“主动”参与并驱动自身形态变化。

发现一：Aurora A磷酸化Numb是启动细胞膜重塑的关键信号

研究起始于一个重要的细胞膜结合蛋白——Numb。团队发现，细胞进入有丝分裂时，Numb蛋白的丝氨酸位点Ser7, Ser265, 和Ser284会发生显著的磷酸化。通过一系列严谨的筛选，研究人员锁定有丝分裂核心激酶Aurora A是负责这一磷酸化事件的关键激酶。研究团队通过实验得到的关键证据包括：抑制或敲低Aurora A，能显著阻止有丝分裂细胞中Numb的磷酸化；在体外实验中，纯化的Aurora A能直接磷酸化Numb蛋白；将Numb的三个丝氨酸位点突变为不能被磷酸化的丙氨酸（Numb-3A），则能完全阻断Aurora A的磷酸化。这一发现将Aurora A的信号通路与细胞膜重塑直接联系起来，为理解有丝分裂的整体调控网络提供了重要线索。

发现二：Numb磷酸化驱动其从细胞膜解离，是胞膜正常收缩的前提

Numb的磷酸化如何影响细胞膜行为？研究首先发现，磷酸化直接调控了Numb在细胞内的“位置”。在进入细胞分裂前，Numb主要定位在细胞膜上；进入有丝分裂后，磷酸化的Numb从胞膜上解离，进入细胞质。倘若此时Numb磷酸化被抑制，则其将“顽固地”停留在细胞膜上，导致膜无法有效收缩，形成大量异常的、片状的膜延伸结构。

为了进一步证明“Numb离开细胞膜”这一事件本身的重要性，团队构建了一个持续膜锚定版本的Numb（PH-Numb）。结果显示，表达PH-Numb的细胞完美地“复制”了Numb磷酸化抑制的表型，同样产生了严重的胞膜收缩缺陷。这强有力地证明，Aurora A磷酸化Numb，迫使其从细胞膜上“下岗”，是启动后续膜重塑程序的先决条件。

发现三：Numb通过调控肌球蛋白I，充当膜-骨架连接的“可变离合器”

机制探索的核心环节，最终落在了“Numb如何调控细胞膜与细胞骨架连接”这一根本问题上。团队首先通过免疫共沉淀-质谱联用技术，发现Numb与肌球蛋白I家族蛋白存在相互作用。而肌球蛋白I（Myosin I）是一类独特的分子马达，其头部域结合细胞骨架肌动蛋白丝，尾部域结合细胞膜磷脂，是连接膜与骨架的重要“桥梁”。

研究进一步揭示了这一精妙的调控过程：在细胞分裂前，非磷酸化的Numb位于膜上，它一方面通过其N端的PTB结构域结合膜脂，另一方面通过其C端的PRR结构域与肌球蛋白I的头部（马达域）结合。这种结合竞争性地抑制了肌球蛋白I与肌动蛋白丝的结合，从而削弱了细胞膜与细胞骨架之间的机械连接。此时的膜-骨架连接相对松散，便于细胞进行铺展和迁移。细胞进入有丝分裂时，Aurora A被激活，磷酸化Numb。磷酸化的Numb与膜和肌球蛋白I的亲和力均下降，从而从这一复合结构中解离出来。被“解放”的肌球蛋白I得以自由地与肌动蛋白丝结合，从而增强了细胞膜和细胞骨架的连接强度，进而细胞膜可以顺利地在细胞骨架牵引下完成收缩行为。

这一发现的核心创新在于，Numb充当了一个“可变离合器”。它的磷酸化状态动态地调节着膜与骨架之间的连接强度。在有丝分裂这个需要强力、协同收缩的特殊时刻，Aurora A通过磷酸化Numb，将这个“离合器”啮合，使膜与骨架紧密耦合，从而为细胞变圆和后续分裂提供了坚实的力学基础。

发现四：机制缺陷导致严重后果，凸显其生理重要性

团队进一步证明，干扰这一机制不仅可导致细胞分裂期形态上的改变，更会引发一系列严重的功能后果。具体而言，当Numb磷酸化被抑制时，细胞无法正常隆起，不能很好的形成球状，而只是形成半球状，并且由于膜-骨架连接异常，细胞膜出现频繁的、大规模的起泡。这些形态学缺陷导致细胞内几何空间失调，进而引起赤道板倾斜、纺锤体持续振荡、染色体排列错误，最终导致细胞从分裂中期到分裂后期进程的显著延迟。这些结果充分说明，由Aurora A-Numb介导的膜主动重塑，并非可有可无的附属过程，而是确保有丝分裂保真度、维持基因组稳定的关键环节。

总结与展望

本研究系统地阐明了从Aurora A磷酸化Numb，到Numb从细胞膜解离，再到增强肌球蛋白I介导的细胞膜和细胞骨架连接，最终驱动细胞膜协同收缩并促进细胞变圆的完整分子机制。

更重要的是，该研究揭示的“通过磷酸化调控膜-骨架连接强度”原理具有普适性。团队在文章末尾证实，在蛋白酶诱导的细胞变圆过程中，aPKC激酶同样通过磷酸化Numb来调控细胞膜收缩。这提示，Numb磷酸化是一个可被不同信号通路激活的、控制细胞形态重塑的“核心开关”。

这一发现不仅深化了我们对细胞分裂基础生物学的理解，也为相关疾病的研究提供了新思路。例如，在肿瘤细胞中，该通路的异常可能导致染色体不稳定性，从而促进肿瘤演进。未来，针对这一通路的深入研究，有望为癌症治疗提供新的潜在靶点。

中国科学院深圳先进技术研究院博士后李艳艳，副研究员刘科，博士后林贤（现为天津医科大学总医院讲师），科研助理丁智昊为该论文的共同第一作者，李红昌研究员与邵喜明研究员是论文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1083/jcb.202412005

制版人：十一

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