Cancer Discovery丨唐爽团队合作发现：PTEN缺失难治性恶性肿瘤的关键治疗靶点—PI3Kβ磷酸化

磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）信号通路在人类癌症中被异常激活，其主要原因包括PI3K本身的基因突变或抑癌基因PTEN的缺失。PTEN缺失是进展、复发、转移、治疗抵抗的难治性恶性肿瘤的关键驱动因素之一【1-2】，目前仍缺乏有效的治疗药物。针对常见突变亚型PI3Kα的抑制剂（如Alpelisib）已在特定乳腺癌中获批【3】，但PTEN缺失肿瘤却因选择性地依赖于另一个亚型—PI3Kβ，而对PI3Kα抑制剂产生耐药【1, 4-5】。尽管已经证明了 PI3Kβ 在调节 PTEN 缺失肿瘤中具有关键作用，包括肿瘤生长、进展、治疗耐药性以及最近发现的免疫逃逸 ()【5-9】，但PTEN缺失肿瘤为何选择性依赖 PI3Kβ非常不清楚。这是困扰领域近20年的谜题，也是攻克PTEN缺失肿瘤进展、治疗抵抗的重要突破口。

2025年11月17日，来自复旦大学附属肿瘤医院唐爽、周倩等和哈佛大学医学院丹娜法伯癌症研究所的Jean J. Zhao（赵景）团队在Cancer Discovery杂志上合作发表了题为PTEN Loss Promotes PI3Kβ Phosphorylation and EPHA2/SRC/p-PI3KβY962Complex Assembly to Drive Tumorigenesis的研究文章，揭示了PTEN缺失诱导PI3Kβ在Y962位点发生磷酸化、进而组装EPHA2/SRC/p-PI3KβY962致癌复合物并驱动肿瘤发生的新机制，为广大PTEN缺失的难治性恶性肿瘤提供了重要治疗新靶点和新策略。

为解析PTEN缺失肿瘤为何选择性依赖PI3Kβ而非激酶活性更强的PI3Kα这一谜题，作者首先通过BioID蛋白质相互作用组学筛查，发现在PTEN缺失的肿瘤细胞中，PI3Kβ（而非PI3Kα）与受体酪氨酸激酶EPHA2存在特异性相互作用。进一步研究显示，这一相互作用是由PI3Kβ -Y962位点的磷酸化（p-PI3KβY962）所驱动。机制上，PTEN作为酪氨酸磷酸酶，负责去磷酸化p-PI3KβY962。而当PTEN缺失时，PI3Kβ-Y962位点的磷酸化水平显著上升，并与EPHA2和SRC形成稳定的三元复合物，其中SRC和EPHA2这两种酪氨酸激酶共同维持PI3Kβ的磷酸化状态形成正反馈循环，进而激活下游的pERK/c-MYC和pAKT等关键致癌信号通路加速肿瘤进展。

基于此机制，作者开发了可特异性识别p-PI3KβY962的抗体，在三阴性乳腺癌和前列腺癌临床样本中验证其与PTEN缺失的高度相关性，提示其可作为PTEN缺失肿瘤的生物标志物。更重要地，通过激酶抑制剂筛选发现，FDA已批准的SRC抑制剂达沙替尼（Dasatinib）能够显著降低p-PI3KβY962水平，并在多种PTEN缺失的肿瘤模型均表现出显著抑瘤效果。

综上，该研究揭示了PTEN作为PI3Kβ酪氨酸磷酸酶的新功能，鉴定出p-PI3KβY962是PTEN缺失肿瘤中一个关键的致癌靶点，并证明了靶向该磷酸化位点或使用达沙替尼等现有药物进行精准治疗的可行性。这一发现为目前缺乏有效疗法的广大PTEN缺失肿瘤患者提供了新的治疗方向，为针对p-PI3KβY962的抑制剂开发以及在生物标志物指导下的达沙替尼临床试验奠定重要基础，有望显著改善PTEN缺失的难治性恶性肿瘤患者的预后。

复旦大学附属肿瘤医院的唐爽教授和助理研究员周倩为论文的第一作者，唐爽教授和哈佛大学医学院的Jean J. Zhao（赵景）教授为该论文的通讯作者。本研究得到了PI3K的发现者Lewis C. Cantley和Thomas M. Roberts教授，以及NIH Xiaoling Li教授、南方科技大学王泽峰教授的重要支持。复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科李大强、江一舟、泌尿外科戴波、病理组织标本库孙孟红等教授，以及上海交通大学医学院/海南医科大学程金科教授给予本项目大力支持。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41237375/

唐爽教授团队长期招收优秀的博士生与博士后，研究方向：肿瘤适应性调控与核医学，聚焦解析调控肿瘤对环境适应能力的关键机制，并结合核素示踪技术开展肿瘤精准诊疗的转化研究。欢迎对研究方向感兴趣的优秀青年。

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制版人：十一

参考文献

1. Ni J, Liu Q, Xie S, Carlson C, Von T, Vogel K, et al. Functional characterization of an isoform-selective inhibitor of PI3K-p110beta as a potential anticancer agent.CancerDiscov2012;2(5):425-33.

2. Hopkins BD, Pauli C, Du X, Wang DG, Li X, Wu D, et al. Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors.Nature2018;560(7719):499-503 .

3. Andre F, Ciruelos E, Rubovszky G, Campone M, Loibl S, Rugo HS, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.NEnglJ Med2019;380(20):1929-40.

4. Juric D, Castel P, Griffith M, Griffith OL, Won HH, Ellis H, et al. Convergent loss of PTEN leads to clinical resistance to a PI(3)Kalpha inhibitor.Nature2015;518(7538):240-4.

5. Jia S, Liu Z, Zhang S, Liu P, Zhang L, Lee SH, et al. Essential roles of PI(3)K-p110beta in cell growth, metabolism and tumorigenesis.Nature2008;454(7205).

6. Utermark T, Rao T, Cheng H, Wang Q, Lee SH, Wang ZC, et al. The p110alpha and p110beta isoforms of PI3K play divergent roles in mammary gland development and tumorigenesis.Genes Dev2012;26(14):1573-86.

7. Zhao JJ, Liu Z, Wang L, Shin E, Loda MF, Roberts TM. The oncogenic properties of mutant p110alpha and p110beta phosphatidylinositol 3-kinases in human mammary epithelial cells.Proc NatlAcadSci U S A2005;102(51):18443-8.

8. Yuzugullu H, Baitsch L, Von T, Steiner A, Tong H, Ni J, et al. A PI3K p110beta-Rac signalling loop mediates Pten-loss-induced perturbation of haematopoiesis and leukaemogenesis.NatCommun2015;6:8501.

9. Bergholz JS, Wang Q, Wang Q, Ramseier M, Prakadan S, Wang W, et al. PI3Kbeta controls immune evasion in PTEN-deficient breast tumours.Nature2023.

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