Nature重磅：刘如谦开发出通用基因编辑疗法，有望实现一种疗法，治疗千种遗传病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

全世界目前已发现了超过 8000 种遗传疾病，影响着数亿患者。其中，约 24% 的致病突变是“无义突变”（nonsense mutation）——这类突变指基因序列中因突变产生了提前终止密码子（PTC），导致蛋白质合成的提前终止，细胞也就无法合成完整的功能性蛋白质。

传统的基因治疗方法，需要为每种基因突变设计独特的治疗策略，这就像为每把锁打造不同的钥匙，开发成本高、周期长。科学家们一直在寻找更通用的解决方案，而“抑制性 tRNA”（suppressor tRNA，简称为sup-tRNA）技术正是这样一个有前景的方向。

2025 年 11 月 19 日，碱基编辑和先导编辑发明人、Broad 研究所刘如谦教授在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Prime editing-installed suppressor tRNAs for disease-agnostic genome editing 的研究论文。

该研究将先导编辑（Prime Editing）技术与抑制性 tRNA（suppressor tRNA）技术相结合，开发了全新基因编辑策略——先导编辑介导的提前终止密码子通读（PERT），其能够让因基因突变（无义突变）而提前终止合成的蛋白质恢复继续合成。该技术有望实现“一种疗法，多方受益” 的医疗愿景，为数千种由无义突变引起的遗传疾病带来通用的治疗方法。

论文通讯作者刘如谦教授表示，PERT 已经成功攻克了小鼠和培养的人类细胞中疾病相关的无义突变，如果其在人体中被证明同样有效，就能降低基因编辑疗法的成本，并加快许多疾病的基因编辑疗法的研发进程。这种不针对特定疾病的疗法为患者带来了令人无比兴奋的可能性。

什么是抑制性 tRNA？

蛋白质的合成过程就像按照说明书组装机器。而无义突变就像是说明书上因为印刷错误出现的“停止组装”标志。而抑制性 tRNA（sup-tRNA）就像是一位经验丰富的工人，能够忽略这个错误标志，继续完成组装。

之前的 sup-tRNA 疗法，使用脂质纳米颗粒（LNP）或腺相关病毒（AAV）进行递送，难以在患者整个生命周期内持续支持 sup-tRNA 的产生，且可能对细胞产生毒性。而刘如谦团队的创新之处在于，他们不是简单地向细胞内递送 sup-tRNA，而是直接改写细胞的“原始设计图”——通过先导编辑将细胞内原有的一个 tRNA 永久转化为优化的 sup-tRNA。

PERT 技术的三大创新突破

创新一、高效 sup-tRNA 的筛选与优化：研究团队系统筛选了人类基因组中所有 418 个高可信度 tRNA 基因，通过迭代优化 tRNA 的每个组成部分——前导序列、tRNA 本体序列和终止序列，最终发现了最有效的 sup-tRNA 骨架。特别是 tRNA-Leu-TAA-1-1，表现出最高的基础读取效率。研究团队通过引入少量关键突变，使其效率提高了 5 倍，能够恢复 35% 以上的正常蛋白质活性。

创新二、精准的基因编辑技术：研究团队团队使用他们开发的先导编辑技术，这是一种能够精确修改 DNA 序列而不引起 DNA 双链断裂的新一代基因编辑工具。他们优化了编辑策略，实现了在内源性 tRNA 位点高达 60%-80% 的编辑效率。

创新三、广泛适用性：研究团队在实验室培养的人类细胞中验证了 PERT 技术的效果，这些人类细胞携带了导致四种遗传疾病（囊性纤维化、Batten 病、Tay-Sachs 病、Niemann–Pick 病）之一的无义突变。结果显示，使用相同的先导编辑组建的 PERT 显著恢复了这四种疾病相关蛋白质的表达和功能。

细胞中的蛋白质合成过程，是核糖体机制对 mRNA 序列的解码，以确定 tRNA 携带的氨基酸添加到正在生长的蛋白质链上。当基因突变产生了提前终止密码子（PTC），其转录为 mRNA 后就会被核糖体识别为应当终止蛋白质合成。PRET 技术使用先导编辑将天然表达的 tRNA 转换为抑制性 tRNA（sup-tRNA），这种 sup-tRNA 能识别特定类型的 PTC，在蛋白质合成过程中，sup-tRNA 与 PTC 结合，并向蛋白质链添加一个氨基酸，使得蛋白质合成能够越过 PTC 得以继续进行，从而生成全长蛋白质。

动物体内的成功验证

接下来，研究团队在一种携带了无义突变的小鼠模型身上测试了 PERT 技术，这种突变会导致 IDUA 蛋白质翻译的提前终止，从而导致细胞内有毒废物积聚，患上Hurler 综合征（一种严重的溶酶体贮积症），结果显示，PERT 治疗将全长 IDUA 的合成恢复至正常水平的 7.6%，但这已几乎完全逆转了小鼠的疾病生理变化，显著缓解了其症状。

高度安全性的机制

更令人鼓舞的是，研究团队证实，未检测到 PERT 诱导对天然终止密码子（NTC）的读通，也为引起显著的转录组和蛋白质组变化，表明了该技术具有高度的安全性。

那么，抑制性 tRNA 为何对天然终止密码子（NTC）的通读水平极低呢？

研究团队总结了以下几种机制：

1、密码子频率差异，提前终止密码子（PTC）与天然终止密码子（NTC）的存在频率差异，例如，PTC 中琥珀终止密码子（TAG）的出现频率显著高于 NTC，这提高了对应 TAG 的抑制性 tRNA的安全性；

2、冗余终止密码子，NTC 的下游常存在多个同框终止密码子，使蛋白质即使被抑制性 tRNA 通读也只能延伸少量氨基酸即停止；

3、竞争作用，NTC 附近 3' 非翻译区（3' UTR）招募的多肽链释放因子会优先与核糖体结合，阻断抑制性 tRNA 的干预；

4、无终止衰变机制，若核糖体越过 NTC 继续翻译，产生的异常 RNA 和蛋白质会通过“non-stop decay”途径被降解，而翻译进入 3' UTR 区域的蛋白质会进一步被识别并清除；

5、靶向特异性，抑制性 tRNA 仅作用于特定细胞中正在表达的转录本，从而最大限度避免异位过度表达引发的毒性风险。

这些机制共同保障了抑制性 tRNA 在恢复功能性蛋白表达的同时，不会越过天然终止密码子，维持高度的生物安全性。

深远影响与未来展望

虽然直接修正致病基因突变仍然是精准医学的最直接途径，但开发能够惠及更广泛患者群体的通用型治疗方法，同样至关重要。

这项研究不仅为数千种遗传疾病的患者带来了新希望，也展示了基因编辑技术的巨大潜力。随着进一步的研究和优化，PERT 技术有望成为治疗遗传疾病的通用平台，真正实现“一种药物治疗多种疾病”的医学梦想。

刘如谦教授表示，团队计划进一步开发用于多种情境的抑制性 tRNA。有朝一日，医疗中心可能会在冰箱里备有一套 PERT，随时可用。要实现这个梦想可能还需要很多年，但至少这项研究表明，从生物学角度来看，这是可行的。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09732-2