【前沿&进展】Nat Commun | 张荣/赵金存等团队合作揭示UHRF1通过表观遗传沉默病毒受体限制HCoV-229E感染

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）大流行期间，老年人比年轻人患重症的风险更高，病死率也更高。普通感冒冠状病毒，如HCoV-229E等，也有在老年个体中造成严重疾病的报道。然而，驱动此类年龄相关易感性的宿主内在因素及其分子机制尚未明确。

近日，上海市重大传染病和生物安全研究院/复旦大学基础医学院张荣研究员、广州医科大学赵金存教授、复旦大学附属中山医院李春主任等团队联合在Nature Communications发表题为“UHRF1 restricts HCoV-229E infection through epigenetic silencing of the viral receptor APN”重要研究成果，揭示了宿主因子UHRF1通过表观遗传调控HCoV-229E受体APN的表达，限制病毒感染的分子机制，明确了UHRF1的表达水平与年龄的负相关关系，为解释冠状病毒感染的年龄差异性提供了新的理论依据。

研究团队利用CRISPR全基因组敲除技术，鉴定出一系列与HCoV-229E感染相关的候选基因。发现了全新的冠状病毒宿主限制性因子UHRF1，敲除UHRF1可使HCoV-229E在A549细胞中的感染率由1%显著提升至80%。

利用基于VSV的假病毒系统，证明敲除UHRF1显著增强HCoV-229E Spike蛋白介导的细胞侵入，并且病毒结合与内吞效率均显著提升，说明UHRF1在病毒的入侵阶段发挥重要作用。通过Western blot和流式细胞术检测冠状病毒入胞相关因子，发现HCoV-229E受体APN 在UHRF1敲除细胞中表达显著上调。由于UHRF1是维持DNA甲基化的重要表观遗传因子，研究者利用重亚硫酸盐转化&克隆测序, ChIP，EMSA等技术，证实了UHRF1通过维持APN启动子CpG位点的高甲基化水平，抑制其与转录因子的结合，最终沉默了病毒受体APN的表达。

最后研究人员通过对GTEx数据库和单细胞测序数据的分析，发现UHRF1在肺组织中的表达随年龄增长而下调，而APN表达则相应上升。对临床收集的不同年龄人群的原代肺泡巨噬细胞进行检测，发现老年供体细胞中UHRF1表达降低，APN表达升高，并且对HCoV-229E的易感性显著增强，产生了更强的炎症反应。

本研究阐明了宿主因子UHRF1通过表观遗传机制调控冠状病毒受体APN的表达，进而限制病毒感染，且该保护机制随年龄增长而减弱。这一发现不仅深化了对病毒-宿主相互作用及年龄特异性易感机制的理解，也为针对宿主表观遗传通路的抗病毒策略研究提供了全新的视角。

复旦大学基础医学院博士后王鹏程和博士生王子樵、上海市重大传染病和生物安全研究院博士后冯飞、华中科技大学同济医学院尹丽莎博士生为本文为共同第一作者。上海市重大传染病和生物安全研究院/复旦大学基础医学院张荣研究员，广州医科大学赵金存教授和复旦大学附属中山医院李春主任为本文共同通讯作者。该研究得到了复旦大学附属中山医院宋元林主任、海南大学洪玥教授、清华大学丁强研究员、中山大学张萍教授和靳津教授以及华中科技大学袁水桥教授等的指导。该研究也得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市优秀学术带头人项目、上海市市级科技重大专项“重大突发传染病防控关键核心技术研究”、中国博士后科学基金等的资助。