中位总生存期翻倍！创新药如何为第二大“血癌”患者带来生存曙光？

编者按：多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞肿瘤，在全球多个国家和地区的血液系统恶性肿瘤中发病率位居第二。在相当长的一段时期内，MM缺乏有效治疗手段。随着近几十年来各类创新疗法的涌现，MM患者的中位总生存期已延长至8~10年，相比于上世纪80年代实现了翻倍增长。作为创新的赋能者，药明康德在25年发展历程中，见证了包括MM在内的各类癌症创新疗法从实验室到临床应用的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速创新疗法的研发进程，造福病患。

MM的特征是恶性浆细胞在骨髓中异常增殖和积聚，不仅挤压正常造血细胞，还会导致骨质破坏、骨密度降低及骨折风险增加；同时，这些异常浆细胞分泌大量异常的免疫球蛋白片段，进而引起肾功能损害并削弱患者免疫功能。

在相当长的一段时期内，MM缺乏有效治疗手段。20世纪50年代，患者的中位总生存期仅为6个月左右。这一困境直到20世纪60年代才被打破——随着化疗药物美法仑（melphalan）的问世及其后续联合疗法的应用，MM的现代治疗进程正式开启。至80年代，采用大剂量美法仑化疗联合自体干细胞移植（ASCT）的治疗方案，将患者的中位无进展生存期延长至4~5年，成为当时的一线标准疗法。然而，即便取得这一进展，几乎所有患者最终仍面临复发，MM的治疗依然存在严峻挑战。

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分子胶破局MM治疗

进入21世纪，沙利度胺登上了MM的治疗舞台。这一重要临床突破的源头可追溯至1970年代：哈佛医学院Judah Folkman教授提出“通过抑制血管生成抗击癌症”的假说，为后续研究奠定了基础。1994年，同一实验室的Robert D'Amato博士偶然发现沙利度胺具有显著的血管生成抑制作用，并在动物实验中验证了其抑制肿瘤生长的效果。

随着机制研究的深入，沙利度胺在肿瘤治疗中的临床试验逐步展开，部分研究将其与抗炎药地塞米松联用，后者可增强沙利度胺的抗血管生成及抗肿瘤活性。凭借出色的临床试验数据，沙利度胺联合地塞米松方案于21世纪初获FDA批准用于MM治疗。后续研究进一步揭示，这类被统称为免疫调节剂（IMiDs）的药物，能够同时作用于MM细胞及其所在的骨髓微环境，兼具免疫调节与抗血管生成双重机制。

在对作用机制深入理解的基础上，研究人员通过精准药物设计开发出结构更优的新一代IMiDs。沙利度胺的衍生物——来那度胺（lenalidomide）与泊马度胺（pomalidomide）相继问世并获批。其中，来那度胺联合地塞米松可使90%的新诊断患者达到临床缓解；而第三代IMiDs泊马度胺则源自Robert D'Amato博士的实验室，于2013年经FDA批准用于复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗。

同样在2013年，《科学》杂志同期发表的两篇论文首次揭示了沙利度胺清除癌细胞的具体分子机制，人们才意识到，这类“老药”实际上早已在不经意间运用了蛋白降解技术。这类具有相似机制的小分子后被命名为“分子胶”，由此开启了一个关于蛋白降解技术的新探索时代——不过，那已是另一段科学传奇的序幕。

蛋白酶体抑制剂意外转型

就在21世纪初沙利度胺等为MM治疗带来突破的同时，另一类以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂也成功走向临床，显著改善了MM患者的预后。

这一进展的背后是一段始于20世纪80年代的基础研究。当时，哈佛医学院Alfred Goldberg教授团队与其他科学家共同发现了细胞内的“废物处理中心”——蛋白酶体，并揭示了这种大型蛋白酶如何降解被泛素标记的蛋白质。基于这一发现，Goldberg教授于1993年共同创立了MyoGenics公司（后更名为ProScript），公司最初目标是开发治疗肌肉萎缩性疾病的蛋白酶体抑制剂，而后来被FDA批准上市的硼替佐米（研发代号PS-341）正是在这一阶段被发现。

随后的研究意外发现PS-341显示出抗癌活性，尤其在MM治疗中效果显著。然而其研发之路并非一帆风顺：随着ProScript公司经历多次并购，PS-341项目一度被搁置。转机出现在2002年，一项临床试验结果证实了PS-341对难治性血液恶性肿瘤的治疗价值，不仅让这个项目“起死回生”，也为MM患者带来了新的希望。2003年，该药物以Velcade（硼替佐米，bortezomib）之名获得FDA批准，用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM），成为全球首个获批用于肿瘤治疗的蛋白酶体抑制剂。

蛋白酶体抑制剂之所以成为MM治疗领域的里程碑式靶向药物，源于MM细胞的独特生物学特性：它们高度依赖泛素-蛋白酶体系统来降解错误折叠蛋白、维持细胞内环境稳定，因此大幅提升了蛋白酶体的活性。此时若抑制蛋白酶体功能，癌细胞将因无法承受蛋白代谢负荷而崩溃死亡。至今，以硼替佐米为基础的联合方案仍是临床指南推荐的一线治疗选择。

随着研发持续推进，新一代蛋白酶体抑制剂通过结构优化，进一步提高了对蛋白酶体的抑制效率，有效克服了硼替佐米的耐药问题，同时降低了不良反应发生率。目前，包括Kyprolis（卡非佐米，carfilzomib）及首款口服蛋白酶体抑制剂Ninlaro（伊沙佐米，ixazomib）在内的多种抑制剂均已获监管机构批准，用于MM治疗。

免疫疗法为复发难治MM患者带来希望

近十多年来，更多新型药物不断涌现，推动MM治疗迈入免疫治疗的新纪元。以单克隆抗体、双特异性T细胞衔接器、抗体偶联药物（ADC）及CAR-T疗法等为代表的创新治疗手段，显著改善了MM患者的预后，尤其为复发难治及高危患者提供了更多治疗选择。

其中，CD38作为MM细胞表面广泛表达的跨膜糖蛋白，成为备受关注的治疗靶点。2015年，靶向CD38的Darzalex（达雷妥尤单抗，daratumumab）获FDA批准，成为首个用于MM治疗的单克隆抗体；2020年，另一款作用于CD38不同表位的Sarclisa（艾沙妥昔单抗，isatuximab）也获批上市。此外，靶向SLAMF7糖蛋白的免疫刺激抗体Empliciti（elotuzumab）同样于2015年获FDA批准用于MM治疗。

双特异性T细胞衔接蛋白是近年来备受关注的一类双特异性抗体，其作用机制是通过同时结合CD3阳性T细胞与骨髓瘤细胞，激活T细胞对肿瘤的特异性杀伤。在MM领域，已有至少4款双抗药物获批，包括靶向BCMA的Tecvayli（特立妥单抗，teclistamab）、Elrexfio（埃纳妥单抗，elranatamab）、Lynozyfic（linvoseltamab），以及靶向GPRC5D的Talvey（塔奎妥单抗，talquetamab）。这些药物在经历过多种治疗的RRMM患者中显示出良好疗效。以今年7月获FDA的Lynozyfic为例，其在接受过至少4线治疗的RRMM患者中，客观缓解率达到70%，其中45%的患者实现完全缓解或更佳应答。

BCMA靶点在MM免疫治疗中也发挥着重要作用。2020年，首款靶向BCMA的ADC疗法Blenrep（玛贝兰妥单抗，belantamab mafodotin）获FDA加速批准，用于既往接受过至少4种疗法的RRMM成人患者；一年后，首款BCMA靶向CAR-T疗法Abecma（ide-cel）也获FDA批准相同适应症。此外，目前另有3款BCMA靶向CAR-T疗法已获批用于MM治疗，包括Carvykti（西达基奥仑赛，cilta-cel）、福可苏（伊基奥仑赛，equ-cel）、赛恺泽（泽沃基奥仑赛，zevor-cel）。这些疗法进一步提升了疗效水平，以最新获批的泽沃基奥仑赛为例，今年9月公布的一项长期随访更新结果显示，中位随访53.3个月时，14例RRMM患者的总缓解率达到100%，其中11例（78.6%）患者达到完全缓解或严格意义的完全缓解。

在MM长达数十年的治疗发展历程中，从早期的化疗、造血干细胞移植，到免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂乃至近年来的免疫疗法，治疗手段的持续迭代正如代步工具的不断升级，使患者在这场与疾病的漫长赛跑中逐渐赢得优势、行得更远。2016年发表于Clinical Cancer Research的数据显示，随着上述疗法的广泛应用，MM患者的中位总生存期已延长至8-10年，实现了翻倍增长。而近年来，更多创新疗法在应对复发难治性患者方面取得显著进展，根据部分新药公布的长期随访数据，即便是那些经历多线治疗的复发或难治性MM患者，其中位总生存期也已能够达到5年以上。

一体化平台赋能MM新药研发

如今，MM的治疗仍面临诸多挑战：部分患者会对现有疗法产生耐药，且大多数药物仅能使少数患者显著受益。当前，研究人员正致力于进一步开发新兴疗法，并精准识别能够从现有治疗中获益更多的患者亚型。据公开渠道统计，目前尚有数百款新药处于临床研发阶段，涵盖小分子靶向药、蛋白降解剂、抗体、细胞疗法等多种类型，更多创新靶点与机制的新药正持续涌现。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴能助力合作伙伴，加速多款治疗包括MM在内的血液肿瘤的创新疗法问世，造福病患。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力更多药物加速从实验室来到患者身边。

在这场攻克MM的漫长征途中，一系列令人振奋的突破既源自科学家们的创新勇气，也离不开转化医学领域中学界与产业界的紧密协作。在此，我们向所有在肿瘤治疗领域锲而不舍、默默耕耘的科研与产业界同仁致敬。药明康德愿继续与全球伙伴携手同行，全力助推创新疗法的研发与临床应用，为更多患者点亮生命的希望。

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