FLOT方案RDI<75%亦可保证生存获益——来自意大利G/GEJ腺癌队列的真实世界证据

为管理FLOT方案的毒性反应而降低相对剂量强度（RDI），可能是一种不会损害患者长期生存结局的安全策略

胃癌是全球一个严峻的公共卫生挑战。根据2020年的全球癌症统计数据，胃癌是全球第五大最常见的癌症，每年新发病例约110万，并导致超过76.9万人死亡，位列癌症相关死亡原因的第四位[1]。对于可切除的局部晚期胃（G）和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者而言，围手术期FLOT化疗方案已被确立为欧洲的标准治疗之一[2]。然而，该方案的高强度治疗常伴随着显著的毒性反应，患者往往难以耐受，进而需要频繁地中断治疗或减少剂量。这就为临床带来了一个关键挑战：如何在管理毒性反应与维持足够的相对剂量强度（RDI）以确保疗效之间找到平衡点。尽管RDI与疗效的关系在多种实体瘤中已得到证实[3]，但目前仍缺乏足够的高质量数据去说明RDI降低对FLOT方案治疗G/GEJ腺癌患者生存结局的具体影响[4,5]。总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）虽是评估疗效的“金标准”，但如何界定一个“安全”的RDI阈值，使其既能降低毒性又不损害患者的长期生存获益，已成为该领域亟待解决的关键问题。

近期在ESMO大会上公布一项研究（2155P），系统探讨了意大利多中心的G/GEJ腺癌患者队列中的FLOT方案相对剂量强度与真实世界疗效的关联。该研究通过回顾性纳入意大利5个医疗中心的183名G/GEJ腺癌患者（2019-2023年）的数据，旨在系统性地评估一个关键问题：在围手术期FLOT化疗中，因毒性反应导致的RDI降低，如何影响患者的预后（包括RFS和OS）与病理反应。该研究的核心思路在于，利用RDI（实际递送剂量强度/标准剂量强度）作为分层工具，并根据RDI 75% 这一阈值将患者分为RDI≥75组和RDI<75%组。随后，研究使用Kaplan-Meier生存分析等统计方法，定量分析这两个RDI组别与患者RFS和OS之间的相关性[6]。本文特此对该研究的核心内容进行提炼与解读，以飨读者。

研究设计

本研究是一项回顾性、多中心研究，旨在评估一个意大利G/GEJ腺癌队列的RDI及其与临床结局的关联。研究共纳入183名在2019年至2023年间接受围手术期FLOT方案的可切除的局部晚期G/GEJ腺癌患者。该研究的分析方法包括，计算每位患者的RDI，并以此为依据将患者分为两个队列：RDI≥75组（n=77）和RDI<75%组（n=106）。研究收集了患者的病理反应（pCR/MPR）数据以及治疗相关的毒性事件（ AEs）。最后，研究采用了Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验来分析这两个RDI组别与RFS和OS之间的关联性。

研究结果

研究显示，该G/GEJ腺癌队列中，患者对FLOT方案的耐受性导致了剂量的普遍调整。在总共183名患者中，仅有42.1%（n=77）的患者维持了≥75%的相RDI，而大多数（57.9%，n=106）患者的RDI低于75%。在评估整体病理反应时，研究发现10.4%（n=19）的患者获得了病理完全缓解（pCR），另有14.8%（n=27）的患者达到了主要病理缓解（MPR）。

表1 患者的临床和分子特征

研究进一步揭示了RDI分组与AEs之间的紧密关联。RDI<75%组的患者因毒性导致的治疗中断比例显著更高（49%vs20.8%；p<0.001）。在评估G3-4级（严重）不良事件时，RDI<75%组的胃肠道毒性发生率显著高于RDI≥75%组（15.1%vs2.6%；p=0.002）。然而，在病理缓解层面，RDI≥75%组与RDI<75%组相比，其pCR率（7.8%vs10.3%；p=0.46）和MPR率（14.3%vs15.1%；p=0.99）均未显示出统计学差异。

表2 术前AEs

表3 术后AEs

研究的核心发现在于RDI分层对生存结局的非劣效性影响。在整个队列中，中位无复发生存期（mRFS）为51.6个月，中位总生存期（mOS）为67.8个月。在关键的生存分析中，RDI≥75%组（n=77）与RDI<75%组（n=106）相比，其mRFS未见显著差异（51.6个月vs未达到[NR]；HR 0.98；p=0.92）。同样，两组之间的mOS也未观察到统计学上的显著差异（67.8个月vs未达到[NR]；HR 1.11；p=0.68）。

图1 RFS的K-M曲线分析

图2 OS的K-M曲线分析

总结

本研究通过一项意大利多中心的回顾性队列分析，有效评估了在可切除的胃及胃食管结合部腺癌患者中，FLOT方案剂量调整的临床安全性。研究清晰地揭示了，RDI的降低（即剂量减少）与患者的长期生存结局并无显著相关性。结果显示，RDI<75%亚组的mOS和mRFS与RDI≥75%组相比，均未显示出统计学上的显著差异。更重要的是，研究揭示了毒性反应是导致剂量调整的核心原因，RDI较低的患者组经历了更显著的严重胃肠道毒性及治疗中断。尽管本研究（作为一项回顾性分析）的结果需要进一步的研究来证实，但其揭示的剂量调整价值具有重要临床指导意义。这表明，在临床实践中，为了管理不良反应而对FLOT方案进行个性化的剂量调整，可能是一种不会损害疗效的安全策略。

参考文献：

1. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin. 2024;74:229–63.

2. Al-Batran S-E, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial[J]. Lancet. 2019;393:1948–57.

3. Dasgupta A, Kaushik A, Pandey S, et al. A Review of the Utilization of Relative Dose Intensity and Dose Delay Factor in Health Technology Appraisals of Oncology Drugs in Solid Tumors[J]. Adv Ther. 2025;42:5313–40.

4. Shitara K, Lordick F, Bang Y-J, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. Lancet. 2023;401:1655–68.

5. Wainberg ZA, Enzinger PC, Kang Y-K, et al. Bemarituzumab in patients with FGFR2b-selected gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FIGHT): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study[J]. Lancet Oncol. 2022;23:1430–40.

6. Massaro G, Paulet A, Shtembari K, et al. Real-world outcomes of Relative Dose Intensity (RDI) of FLOT in gastric (G) and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: a multicenter retrospective Italian study[J]. ESMO:2155P.

审批编号：CN-171176有效期至：2026-11-12
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