Cell Stem Cell丨衰老成纤维细胞通过重塑脂质代谢促进肺腺癌可塑性与进展

撰文 |Sure

细胞衰老（senescence）在多细胞生物体中是一个矛盾的过程, 它既能抑制细胞无限增殖、预防肿瘤形成，也可能通过分泌因子促进肿瘤进展【1】。早在2001年，Judith Campisi发现衰老成纤维细胞可在体外促进肿瘤生长，其原因是通过分泌的炎性因子（即SASP，Senescence-Associated Secretory Phenotype）【2】。但一个关键问题尚未解决，即这种衰老细胞促进肿瘤的效应是否在体内也真实存在？肺腺癌（LUAD）中最常见的两种突变KRAS激活（KrasG12D）与p53缺失（Trp53-/-）可形成高侵袭性的模型（KP模型），其肿瘤细胞来源于II型肺泡上皮细胞（AT2），在转化过程中表现出去分化和去可塑性，形成具有高干性和侵袭性的肿瘤亚群【3-5】。这些转化也被认为受肿瘤基质，包括肿瘤相关成纤维细胞（ CAF）信号调控。

近日，来自美国加州大学旧金山分校的Tien Peng课题组在Cell Stem Cell上发表了研究论文Senolytic-sensitive p16Ink4a+ fibroblasts in the tumor stroma rewire lung cancer metabolism and plasticity。在本研究中，作者提出了一个核心科学问题：肿瘤是否利用衰老成纤维细胞（p16Ink4a⁺ CAF）的再生信号，形成促肿瘤的干性微环境？

为了阐明他们提出的问题，作者首先确认p16Ink4a⁺ 细胞是否在肿瘤基质中积聚，以及这些细胞属于哪类 CAF（炎症型 iCAF 还是肌成纤维型 myCAF）。研究人员通过一个包括INKBRITE报告系统（标记p16Ink4a⁺细胞）的KP模型，追踪肿瘤组织中衰老细胞的出现与类型。研究发现，肿瘤发生8–10周后，大量p16Ink4a⁺ CAFs出现在肿瘤基质中。scRNA-seq显示p16Ink4a⁺ CAF主要富集在myCAF（肌成纤维型CAF）群中，伴随TGF-β激活信号。空间转录组分析发现，肿瘤核心富含p16Ink4a⁺ myCAF，而边缘区部分为p16Ink4a⁺ iCAF。有趣的是，这些CAF同时具备典型衰老特征，如β-gal阳性、γH2AX聚集和细胞增大等。这部分结果表明，在高侵袭性LUAD中，p16Ink4a⁺ CAFs是主要的肌成纤维样亚群，形成密集的肿瘤基质结构，可能参与肿瘤支持。

接下来，作者进一步探究p16Ink4a⁺ CAFs与高可塑性LUAD亚群的功能联系。通过单细胞测序与空间转录组学，作者发现肿瘤中存在一种高可塑性细胞状态（HPCS），这些肿瘤细胞具有干性与再生特征（如LY6A⁺、S100A4⁺、CLDN4⁺），与肺泡修复中过渡态细胞类似。HPCS肿瘤细胞紧邻p16Ink4a⁺ myCAF区域。当通过基因工程删除 myCAF后，肿瘤体积明显减小，HPCS细胞数量显著下降。体外LUAD-CAF共培养实验表明，p16Ink4a⁺ CAF 可显著促进肿瘤类器官增殖，增加LY6A⁺（HPCS）比例，此效应主要由myCAF而非iCAF实现。通过这部分研究，作者发现p16Ink4a⁺ myCAFs可以驱动LUAD去分化、增强肿瘤细胞的可塑性和侵袭性。

文章的最后，作者继续解析p16Ink4a⁺ CAF促进肿瘤可塑性的分子机制。通过配体-受体预测发现，APOE是p16Ink4a⁺ CAFs的高表达分泌蛋白，其受体VLDLR则在肿瘤细胞中表达。功能验证发现，外源APOE可增强LUAD类器官生长并增加HPCS比例，阻断APOE-VLDLR信号或敲低Apoe/Vldlr可削弱此效应。APOE（Apolipoprotein E，载脂蛋白 E）是一种重要的分泌型脂质转运蛋白，它可以促进肿瘤对长链脂肪酸（LCFA）的摄取与利用。p16Ink4a⁺ CAF共培养或APOE添加均提升肿瘤细胞脂质代谢，抑制脂质β-氧化可逆转该效应，这说明p16Ink4a⁺ CAF通过分泌APOE推动肿瘤细胞的脂质代谢通路，给HPCS提供了能量与合成底物，支持其生长与可塑性。

总的来说，这项研究揭示了衰老成纤维细胞（p16Ink4a⁺ CAFs）如何通过分泌APOE蛋白重塑肿瘤代谢环境，促进肺腺癌细胞向高可塑性、侵袭性亚群（HPCS）转变。该研究揭示了衰老微环境—代谢重编程—肿瘤可塑性的关键因果关系，为靶向衰老细胞的抗癌疗法提供了新思路。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.10.005

制版人： 十一

参考文献

1. Campisi, J. (2013). Aging, cellular senescence, and cancer.Annu. Rev. Physiol.75, 685–705.

2. Krtolica, A., Parrinello, S., Lockett, S., Desprez, P.Y., and Campisi, J. (2001). Senescent fibroblasts promote epithelial cell growth and tumorigenesis: a link between cancer and aging.Proc. Natl. Acad. Sci. USA98, 12072–12077.

3. DuPage, M., Dooley, A.L., and Jacks, T. (2009). Conditional mouse lung cancer models using adenoviral or lentiviral delivery of Cre recombinase.Nat. Protoc.4, 1064–1072.

4. LaFave, L.M., Kartha, V.K., Ma, S., Meli, K., Del Priore, I., Lareau, C., Naranjo, S., Westcott, P.M.K., Duarte, F.M., Sankar, V., et al. (2020). Epigenomic State Transitions Characterize Tumor Progression in Mouse Lung Adenocarcinoma.Cancer Cell38, 212–228.e13.

5. Marjanovic, N.D., Hofree, M., Chan, J.E., Canner, D., Wu, K., Trakala, M., Hartmann, G.G., Smith, O.C., Kim, J.Y., Evans, K.V., et al. (2020). Emergence of a High-Plasticity Cell State during Lung Cancer Evolution.Cancer Cell38, 229–246.e13.

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