西湖大学×北京大学合作Nature子刊：AI从头设计蛋白，实现线粒体基因精准编辑

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

线粒体（Mitochondria）对于细胞能量的产生以及细胞的整体功能至关重要。线粒体 DNA（mtDNA）的突变可引发使人衰弱的疾病，尤其会损害肌肉和神经细胞等高耗能组织。高精度线粒体 DNA 操作有望揭示潜在的疾病机制并提供针对性治疗方案，但要实现这种精度仍是一项重大挑战。

近几年，出现了线粒体 DNA 编辑方法，然而，这些方法通常难以实现精准的单碱基编辑，通常会产生旁观者编辑（Bystander editing），这成为了线粒体 DNA 编辑技术更广泛应用的一个主要限制。

2025 年 11 月 17 日，西湖大学生命科学学院卢培龙团队和北京大学未来技术学院/核糖核酸北京研究中心汪阳明团队合作（米黎、李宇轩、吕莘辰为论文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Structural & Molecular Biology上发表了题为：Computational design of a high-precision mitochondrial DNA cytosine base editor 的研究论文。

该研究基于人工智能辅助的蛋白质从头设计策略，成功研发出一种高精准的线粒体 DNA 胞嘧啶碱基编辑器——DdCBE–TOD，实现了单碱基精度定点编辑。这一突破为线粒体遗传病的研究与治疗开辟了新路径，也为未来高精准基因编辑工具的开发提供了重要策略。

现有的线粒体碱基编辑器，通常会产生旁观者编辑（Bystander editing），这一局限性限制了线粒体 DNA 编辑的精准度和治疗潜力。

在这项最新研究中，研究团队提出了一种人工智能辅助的蛋白质从头设计策略，该策略在 DNA 结合的转录激活因子样效应物（TALE）结构域和胞嘧啶脱氨酶（Cytosine Deaminase）之间创建了一个结构上刚性的界面，形成一个统一编辑模块，称为TALE-定向脱氨酶（简称为TOD）。冷冻电镜结构解析证实，TOD - DNA 复合物的的精确的空间结构严格限制了脱氨酶的活性窗口，从而将不必要的脱氨作用降至最低。

从头设计定向结构域以实现精确且高效的碱基编辑

为了进一步提高编辑的特异性，研究团队开发了双链 DNA 脱氨酶 A（DddA）驱动的胞嘧啶碱基编辑器-TOD（简称为DdCBE–TOD），其几乎完全消除了脱靶编辑。

作为概念验证，研究团队将 DdCBE-TOD 应用于生成线粒体疾病小鼠模型，并在患者来源的细胞中纠正与 MERRF 综合征相关的致病线粒体 DNA 突变，实现了单碱基精度。

总的来说，这项研究开发了一种通用的且由计算引导的超精准碱基编辑方法，为单碱基突变的机制研究和治疗性修正提供了一个有前景的平台。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41594-025-01714-2