全球首个双靶点药物 4 年获批，一文读懂抗病毒药物研究关键策略

2025 年 11 月 5 日，国家药品监督管理局批准「奥格特韦钠胶囊」上市。这款我国自主研发的新药，不仅是全球首个双靶点口服新冠药，更以 4 年研发周期，刷新了抗新冠药物的落地效率。

从这款新药的突破，不难联想到病毒对我们公共卫生的持续挑战，从曾引发恐慌的 SARS、MERS，到每年秋冬威胁健康的流感，病毒一次次冲击防护防线，也让抗病毒药物研发始终站在我们视野焦点。毕竟，要打赢与病毒的持久战，关键就在于精准打断其入侵、复制、扩散的完整生命周期[1]。

针对流感病毒生命周期开发抗病毒药物策略
（源自文献：doi: 10.1007/s00018-025-05611-1）

抗病毒药物：精准狙击病毒的核心逻辑

而目前主流的抗病毒药物，正是围绕这个核心逻辑，根据作用机制和靶点的不同分为四大类：

1、核苷酸类似物

核心思路：通过模拟成病毒复制必需的天然核苷酸结构，导致病毒复制过程无法完成或产生错误。

一旦病毒用它来合成基因组，就会使复制提前终止，或者产生无功能的病毒基因组，进而抑制病毒复制。比如广谱抗病毒药瑞德西韦（Remdesivir），它的活性代谢产物就能精准抑制病毒的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRp），阻止核糖核蛋白（RNP）合成，从源头阻止病毒扩散。

2、蛋白酶抑制剂

核心思路：通过与病毒特定酶的变构位点结合，改变酶的构象，从而抑制其活性。

比如刚获批的奥格特韦，既能抑制新冠病毒的 Mpro 蛋白酶，阻断其复制组装，又能阻断宿主的 CTSL 蛋白，阻断入侵细胞的可能性；同样，我们所熟悉的流感常用药奥司他韦是针对流感病毒的神经氨酸酶的抑制剂，通过阻止病毒从感染细胞释放，抑制病毒扩散。

3、整合酶抑制剂

核心思路：通过阻断病毒整合酶的活性，防止病毒 DNA 整合到宿主细胞基因组中，从而中断病毒复制周期[2]。

以 HIV 治疗为例，这类药物能直接阻断病毒整合酶的活性，让 HIV 的 DNA 无法整合到人体细胞基因组，彻底打断它的复制周期。2007 年第一个整合酶抑制剂在美国上市，自此 HIV 治疗进入整合酶抑制剂时代。

针对 HIV 生命周期开发抗病毒药物策略
（源自文献：Doi: 10.3389/fmicb.2023.1133407）

4、免疫调节剂

核心思路：通过激活宿主细胞的抗病毒状态，增强免疫系统对病毒感染细胞的识别和清除能力。

如干扰素，这类药物不直接对抗病毒，而是激活人体自身的抗病毒能力，靠免疫系统清除被感染细胞，用人体自身的防御体系来对抗病毒入侵。

抗病毒研发：面临的问题与解决方向

近几年抗病毒药物不断取得突破，核心得益于科研技术的飞速突破。结构生物学（如冷冻电镜）为我们提供了结构研究的基础，可清晰解析病毒关键蛋白结构，为药物精准设计提供依据；人工智能与机器学习能帮我们快速分析病毒基因和蛋白序列，辅助预测潜在的药物靶点，提高筛选效率；多组学技术则通过整合基因组、代谢组等多组学数据，帮助我们挖掘新靶点。这些技术让抗病毒药物研发更精准高效，但即便如此，想要上研究的速度想要跟上病毒变异的速度，仍存在很多挑战。

1、部分病毒复制机制尚未明确、靶点稀缺

病毒的结构和生命周期复杂，部分病毒的复制机制尚未明确，制约了靶向药物的开发。病毒仅编码少数几种蛋白质，导致药物靶点稀缺；而某些病毒蛋白还兼具宿主功能，靶向这类蛋白易损伤人体正常细胞，构成药物设计的主要难点。

研究人员正致力于安全靶向病毒关键蛋白，例如 HIV 的整合酶、RNase H 与核衣壳蛋白 7，乙型肝炎病毒的核糖核酸酶，以及流感病毒的核酸内切酶。其中，负责核酸复制的聚合酶在多种病毒中结构保守，成为开发广谱抗病毒药物的重要方向。

2、病毒突变率较高、易引发耐药

病毒（尤其是 RNA 病毒）突变率极高，常导致靶向药物失效，这在 SARS-CoV-2 的药物研发中尤为显著。该病毒持续变异，Omicron 变异株携带超过 30 个突变，传播性与耐药性显著增强。例如，RdRp 蛋白的 S759A 和 V792I 等突变，就导致病毒对瑞德西韦产生耐药。

开发抗耐药抑制剂是应对该挑战的重要策略。Mpro 在冠状病毒中高度保守，人体内无同源物，因而是理想的抗病毒靶点。

3、缺乏合适的动物模型，难以模拟临床反应

缺乏能够准确模拟临床症状的动物模型，也极大增加了药物研发难度。抗病毒药物需依次在细胞、动物和人体层面验证疗效，但模型与人体间的差异常成为研究障碍。

不同病毒甚至同种病毒不同毒株对药物敏感性差异大，因此建立更精准的体外与动物模型，并推进严谨的临床试验至关重要。类器官技术的进步，为构建更贴近临床实际的模型提供了新路径。

面对这些关键问题，研究人员正加速解码病原体的结构和生命周期，在靶向蛋白降解、共价药物、核酸药物等技术的基础上，义翘神州已自主开发了一系列高质量的抗病毒药物靶点，包括新冠小分子药物靶点 RdRp、3CLpro、NSP7、NSP8、NSP10、NSP13 (Helicase）、NSP14 (Exonuclease）、NSP16 (Methyltransferase) 等，以及猴痘、流感、RSV 和 HIV 等的关键靶点，全面支持抗病毒药物开发。

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内容策划：邹礼平
内容审核：周育红

题图来源：图虫创意

参考文献：

[1] Bonomini A , Mercorelli B , Loregian A .Antiviral strategies against influenza virus: an update on approved and innovative therapeutic approaches[J].Cellular & Molecular Life Sciences, 2025, 82(1).DOI:10.1007/s00018-025-05611-1.

[2] Temereanca A , Ruta S .Strategies to overcome HIV drug resistance-current and future perspectives[J].Frontiers in Microbiology, 2023, 14.DOI:10.3389/fmicb.2023.1133407.