Neuron | 严军组合作揭示小鼠皮层单神经元联结规律

2025年11月17日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）联合华中科技大学苏州脑空间信息研究院等团队在Neuron上发表了文章Integrative analysis of single-neuron projectomes links connectome, transcriptome, and function in the mouse cortex。该研究重构了近2万个覆盖小鼠皮层所有脑区投射神经元的轴突完整形态，提供了迄今为止最大的小鼠单神经元投射图谱数据集，揭示了皮层投射神经元在皮层内联结和皮层下脑区投射的规律，并通过整合分析发现了皮层内部联结与转录组和神经元功能之间的密切关系（图1）。

图1 该研究主要结果的总结图

在哺乳动物中，大脑皮层负责包括感觉运动转化和认知抉择等在内的高级功能。解析皮层神经元的全脑联结规律对于揭示这些脑功能的神经机制至关重要。之前人们对皮层联结网络的研究还停留在神经元群体的水平上，但对于皮层的功能联结是如何通过单个神经元实现的，目前还不为人所知。另外，皮层神经元的结构联结与其它模态数据，包括空间转录组、钙成像数据和电生理记录数据之间的关系也缺乏系统的研究。

为了回答这些问题，脑智卓越中心严军课题组前期开发了Fast Neurite Tracer （FNT）以及Gapr accelerates projectome reconstruction（Gapr）神经元追踪软件（Gou et al., 2024），实现了TB级光学成像数据中的单神经元重构，绘制了小鼠前额叶单神经元投射图谱（Gao et al., 2022, 2023）。在此工作中，研究人员进一步重构了覆盖小鼠全皮层的单神经元投射图谱，并整合其它模态数据进行了系统的分析，取得了一系列新发现：

1. 鉴定和刻画了小鼠皮层投射神经元亚型

研究人员通过全脑范围内神经元轴突形态的系统聚类，定量刻画了单神经元轴突形态的相似性，获得了346个皮层神经元投射组亚型，并系统地分析了这些神经元亚型的空间分布和全脑投射，为进一步研究皮层功能提供了重要的线索。

2. 揭示了多尺度的模块化皮层联结和高分辨率的皮层等级

研究人员将皮层划分为精细的255个皮层柱（cortical column）。通过建立和分析不同皮层柱之间的神经元联结，揭示了7个皮层联结模块及其子模块。另外，研究人员在单神经元水平发现了12个基本的轴突末梢分布模式，绘制了高精度的皮层等级分布图（hierarchy map）。

3. 揭示了皮层神经元到基底节和丘脑的投射规律

研究人员发现皮层锥体束（pyramidal tract, PT）神经元到基底节脑区的投射存在多种组合模式。例如，在超直接通路（hyperdirect pathway）中，PT神经元能够特异地投射到丘脑底核（subthalamic nucleus，STN），或者外侧苍白球（external globus pallidus，GPe），或者同时投射到STN和GPe。进一步，研究人员发现在初级感觉皮层，皮层-丘脑（cortico-thalamic，CT）神经元和PT神经元都能投射到初级和高级丘脑核团。这些分析结果揭示了单神经元水平皮层投射的复杂性，修正了传统的皮层神经元投射模型。

4. 揭示了皮层结构联结与转录组和功能的关系

通过多模态数据整合，研究人员发现结构联结强的两个皮层脑区，它们的钙信号也趋于同步。在整体上，皮层内部结构联结的梯度也和其功能联结的梯度有着相似的空间分布。另外，研究人员通过探索皮层等级差异与特定转录组类型或者基因的关系，发现了一系列与皮层等级相关的转录组类型和基因。研究人员还发现皮层等级与神经元发放频率存在负相关，即皮层脑区的等级越高，其中的神经元发放频率越低，提示高等级脑区的神经元更多地参与信息的整合（图5）。

综上所述，该研究发布了迄今为止最大的小鼠单神经元投射图谱数据集，揭示了精细的皮层内部联结和皮层下投射模式以及皮层联结与转录组和功能数据的紧密联系，为深入研究皮层的功能提供了重要线索，为与灵长类动物大脑皮层的单神经元投射图谱进行跨物种比较奠定了基础（Gou et al., 2025），对类脑计算和模拟也有重要意义。

中国科学院脑智卓越中心严军研究员、王晓飞、徐春研究员和许晓鸿研究员（现任复旦大学脑科学研究院研究员）为论文共同通讯作者。严军课题组的副研究员高乐（现任上海交通大学医学院耳科学研究所课题组组长）为论文第一作者。

高乐博士已于2025年11月加入上海交通大学医学院耳科学研究所建立独立实验室。主要研究方向是构建和解析小鼠全脑介观单神经元联接图谱，研究大脑结构与功能的关系。相关研究成果以第一作者（含共同）身份发表在Nature Neuroscience（2篇，2022和2023）和Neuron（1篇，2025）。研究成果入选了2022年度中国神经科学重大进展。完整的论文列表见https://scholar.google.com/citations?hl=en&user=NUAQAbwAAAAJ。高乐课题组现招聘博士后、科研助理和实验技术员，招聘信息见附件。

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