第100个激酶抑制剂获批！20年征程，前路何在？

2025 年，随着诺华公司的BTK抑制剂瑞米布替尼（Remibrutinib）获美国FDA批准用于慢性自发性荨麻疹，小分子激酶抑制剂领域迎来了一个里程碑式的节点：这是FDA批准的第100个该类分子。

近日，Nat. Rev. Drug Discov. 期刊发表了由 Asher Mullard 撰写的长篇报道，系统梳理了激酶抑制剂二十年来的研发跌宕历程。重温这些经典药物背后的成功与坎坷，其间的经验与教训，或许能为未来的研发之路提供关键的启示。

回望二十四年前，伊马替尼（Imatinib）的横空出世不仅改写了慢性髓系白血病（CML）的治疗史，更点燃了全球药企对激酶靶点的研发热情。如今，这个领域已从当年的“冷门课题”成长为肿瘤与自身免疫疾病治疗的基石之一。

伊马替尼的成功故事至今仍被奉为经典。当年，布莱恩·德鲁克博士（Dr. Brian Druker）提出以ABL激酶为靶点治疗CML时，遭遇的是一片质疑。业界普遍认为激酶结构相似、难以实现高选择性，而单药治疗癌症的效果也备受怀疑。更现实的是，CML患者人数稀少，商业前景黯淡。

2001年5月10日，格列卫（伊马替尼）获FDA批准用于慢性髓系白血病（CML），并登上《时代》杂志封面。其适应症现已拓展至11种不同癌症（图源：oncodaily.com）。

然而，在德鲁克与诺华前身Ciba-Geigy的尼克·莱登（Nick Lydon）的坚持下，伊马替尼最终走向临床，其近乎百分之百的早期应答率震撼了整个医学界。2001年5月，伊马替尼以“格列卫（Gleevec）”为名获批上市，不仅登上了《时代》杂志封面，更被誉为“抗癌战争中的新弹药”。

随着伊马替尼的成功，药企纷纷涌入激酶研发赛道，试图复制其辉煌。根据Blue Ridge医学研究所科学主任罗伯特·罗斯科斯基（Robert Roskoski）整理的数据库，该类药物的年批准数量呈现出稳步增长的态势，其中2025年更是成为批准数量最多的一年。

FDA批准的激酶抑制剂（按年份和治疗领域划分，图源：Nat Rev Drug Discov. 2025 Nov 13）。

然而，早期的盲目跟风也带来了一系列教训。以EGFR抑制剂吉非替尼（Gefitinib）为例，其在未经筛选的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中疗效平平，应答率仅约10%。直到后来研究者发现，只有携带特定EGFR激活突变的患者才对药物敏感，这才真正开启了肿瘤个性化治疗的时代。

已获批的EGFR抑制剂的化学结构，图源: Molecules. 2021 Nov 4;26(21):6677。

这一认知转变被前纪念斯隆-凯特琳癌症中心专家、现Revelio Therapeutics首席执行官威廉·鲍（William Pao）称为“个性化医疗的分水岭”。

此后，第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib）等药物通过精准打击耐药突变，进一步提升了疗效，成为当今销售额最高的激酶抑制剂。

表. 2024年销售额排名前列的激酶抑制剂

不过，并非所有靶点都像EGFR一样顺利。IGF1R抑制剂的研发历程便是一场耗资超16亿美元、涉及逾1.2万患者的集体“滑铁卢”。

Consilium Scientific顾问约翰·希克曼（John Hickman）指出，当时行业陷入了一种“群体思维”，过度关注靶点过表达而忽视了背后的复杂生物学机制。“生物学才是关键，情境决定一切”他总结道，“这是我们从临床失败中学到的宝贵一课。”

IGF1R信号通路，Nat Clin Pract Oncol. 2007 Oct;4(10):591-602.

随着研发深入，领域内也逐渐认识到，伊马替尼那样的强效单药实属特例，多数情况下联合用药才是王道。在BRAF与MEK抑制剂治疗黑色素瘤、CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法治疗激素受体阳性HER2阴性乳腺癌等方案中，协同阻断信号通路已成为标准策略。正如鲍所言：“联合用药是未来的方向。”

随着越来越多激酶抑制剂上市，其临床获益与价格问题也引发关注。德国汉诺威医学院的药理学家罗兰·赛弗特（Roland Seifert）团队2025年发表的研究显示，在德国医保体系评估中，约50%新上市激酶抑制剂未能展现出相比现有标准疗法的“额外获益”。

与此同时，这类药物的月均费用在美国已攀升至1.79万美元，最昂贵的福替巴替尼（Futibatinib）每月费用高达4.4万美元。赛弗特指出，高昂价格与不够坚实的临床证据并存，已构成医疗体系的不可持续负担。

不同的细胞因子及其受体与Janus激酶（JAK）不同亚型的相互作用，图源: La Revue de médecine interne 46 (2025) 89–106.

展望未来，激酶抑制剂的战场正从肿瘤向自身免疫疾病与罕见病拓展。JAK抑制剂在类风湿关节炎、银屑病关节炎等领域已取得商业成功；BTK抑制剂也在从慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤等血液肿瘤向多发性硬化、慢性荨麻疹等免疫疾病迈进。赛弗特直言：“自身免疫疾病是激酶抑制剂的未来。”

在技术层面，新一代疗法正在突破传统“抑制”思路。针对IRAK4、LRRK2等多功能激酶，降解剂技术可同时消除其激酶活性与支架功能，展现出比单纯抑制更彻底的调控能力。

例如，Arvinas公司开发的LRRK2降解剂ARV-102已在早期临床试验中显示出良好的安全性及对神经炎症标志物的调节作用。此外，寡核苷酸等技术也被用于沉默激酶表达，为肌肉萎缩症、肥胖等疾病提供新思路。

人类激酶组中未被充分研究的激酶，涵盖所有亚家族的162个成员。图源: Drug Discov Today. 2024 Mar;29(3):103881.

更令人兴奋的是，那些曾被忽视的“暗激酶”正成为新的探索前沿。北卡罗来纳大学的肖恩·戈麦斯（Shawn Gomez）教授指出，人类基因组中超过500个激酶中，目前仅有约10%被现有药物靶向，约三分之一仍属“未知领域”。对这些暗激酶的深入研究，有望揭示新的疾病机制与治疗机会。

“我们需要的是一种更系统的视角，”戈麦斯强调，“这不是单一靶点的游戏，而是一个系统性问题。”从伊马替尼时代的“奇迹子弹”，到今天面对复杂信号网络的“系统战役”，激酶抑制剂的发展史正是一部不断自我颠覆、持续创新的科学史诗。第一百个药物的获批，不是终点，而是新起点的号角。

封面图片: Nat Rev Drug Discov. 2025 Nov 13

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