Mol Psychiatry：抑郁治疗新突破？科学家发现这种化合物既能快速起效又不会成瘾

2025年11月14日，西班牙巴塞罗那大学Raul López-Arnau团队在《Molecular Psychiatry》发表：The psychedelic phenethylamine 25C-NBF, a selective 5-HT2A agonist, shows psychoplastogenic properties and rapid antidepressant effects in male rodents，揭示了致幻性苯乙胺类化合物25C-NBF是一种选择性5-HT2A受体激动剂，在雄性啮齿类动物中表现出促进神经可塑性的特性及快速抗抑郁效应。

致幻剂在抑郁症、焦虑症和PTSD等精神疾病治疗中展现出潜力，其中苯乙胺类衍生物日益受到关注。本研究系统评估了2C-X系列新型N-(2-氟苄基)苯乙胺类似物（NBFs：25C-NBF、25B-NBF、25I-NBF）的药理特性与治疗潜力。结果显示，NBFs对5-HT₂A受体具有高亲和力和选择性并表现出类似血清素的Gq通路偏向性（弱β-arrestin激活）。单次给药可引发中等强度甩头反应，但不影响运动能力或前脉冲抑制。进一步研究发现，25C-NBF可在体外和体内促进神经可塑性包括树突发育、树突棘形成及Bdnf mRNA上调，并在急性应激和慢性皮质酮模型中快速缓解绝望样行为和快感缺失。综上，25C-NBF及其类似物是一类起效快、安全性高、无成瘾风险的潜在新型抗抑郁候选药物且不影响感觉运动门控功能。

图一 体外单胺转运体和5-羟色胺受体相互作用实验

NBF系列化合物（25C-NBF、25B-NBF和25I-NBF）在药理学评估中展现出优异的特性。

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结果：

它们对人血清素转运体（hSERT）具有微摩尔级抑制活性，显著强于对多巴胺转运体（hDAT）的作用，DAT/SERT比值低；其hSERT亲和力高于MDMA且不引起5-HT释放，亲和力随卤素原子体积增大而增强。在受体结合方面，NBFs对5-HT₂A、5-HT₂B和5-HT₂C受体的亲和力均高于MDMA和DMT，对5-HT₁A的亲和力高于MDMA但低于DMT并表现出对5-HT₂A受体的高度选择性（尤其相对于5-HT₁A）。功能实验显示，所有NBFs在5-HT₂A介导的钙动员中均具有>90%的高效能和相近效价。NBFs为纳摩尔级5-HT₂A激动剂，效能与LSD相当，且偏向因子（β-factor）大于0，与内源性5-HT相似，提示其优先激活Gq通路而非β-arrestin通路。综上，NBFs是一类高选择性、Gq偏向性的5-HT₂A受体激动剂，具备良好的安全性与治疗潜力。

图二 NBF类化合物具致幻潜力但不影响运动与感觉门控

所有测试的NBF化合物经腹腔注射（3 或 10 mg/kg）后均显著增加甩头反应（HTR），提示其可能具有致幻潜力。以25C-NBF为例，HTR峰值出现在给药后前10分钟，随后逐渐下降且各剂量均不影响水平运动活性或引发趋壁行为。此外，单次给予1或10 mg/kg的25C-NBF在急性及2小时后的前脉冲抑制（PPI）测试中均未损害感觉-运动门控功能，表明该化合物不引起PPI缺陷。

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图三 NBF化合物无奖赏效应及强化作用

条件位置偏爱实验显示，25C-NBF、25B-NBF和25I-NBF在任何剂量下均未引起对药物配对箱室的偏好。

结果：

自身给药研究进一步证实，这些化合物替代甲基苯丙胺后，大鼠获得的注射次数与溶剂对照组无显著差异，表明NBF化合物缺乏强化效应。统计分析显示“测试阶段”有显著效应，但“阶段×处理”的交互作用不显著，说明NBF处理组的行为与对照组相似。此外，单次皮下注射3 mg/kg任一NBF化合物后，清醒大鼠伏隔核中的多巴胺水平及其代谢产物未见变化。

图四 25C-NBF具有抗抑郁效力

基于25C-NBF在促进树突发育和树突棘形成方面的观察结果，作者推测其可能具有抗抑郁作用。

结果：

首先在急性束缚应激（ARS）小鼠模型中评估了25C-NBF的抗抑郁效应。与应激诱导的对照组相比，25C-NBF给药后24小时和一周均显著缩短了悬尾实验中的不动时间。此外还采用了慢性皮质酮（CORT）诱导的抑郁小鼠模型。在该模型中，悬尾实验同样显示，25C-NBF给药24小时后显著减少了不动时间；但在给药一周后，各组之间未见显著差异。蔗糖偏好实验进一步证实了快感缺失状态，表现为蔗糖偏好显著降低；而单次给予10 mg/kg的25C-NBF可迅速逆转这一现象，恢复蔗糖偏好水平。

综上所述，25C-NBF展现出具有快速起效特点的抗抑郁潜力，这一作用得到了其在抑郁症临床前模型中调节神经可塑性并逆转行为缺陷能力的支持。其良好的治疗效果对5-HT₂A受体相对于5-HT₂B受体的选择性以及缺乏滥用潜力和感觉运动协调障碍等优势，凸显了其作为致幻剂辅助抑郁症治疗中一种更安全替代方案的前景。本研究提示NBF类化合物有望成为安全、非致幻、快速起效的新型抗抑郁候选药物。未来需在雌性动物中验证其疗效，并深入探索其作用机制与优化给药策略。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03341-1

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