上海
【导读】当前对胃癌免疫特征的理解在指导临床实践，特别是免疫治疗方面仍然有限。
近日，福建医科大学与南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Integrative Multi-Omics Analysis Uncovers Immunological Phenotypes Predictive of Combinatorial Immunotherapy Response in Gastric Cancer”，本研究引入了一种新的免疫分类系统，并描述了每种亚型的细胞和分子特征。本研究将这种免疫分类系统应用于 SPACE 队列中的胃癌分层，成功地表明了预测一部分“冷肿瘤”患者在接受联合免疫治疗和化疗后获得良好预后的潜力。这些发现有助于推动胃癌分类从传统的组织病理学分型向功能免疫学分型转变，为临床实践中精准的患者分层和个体化免疫治疗策略的开发提供了宝贵的科学基础。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514482
胃癌分类现状与免疫治疗挑战及需求
01
胃癌（GC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内其发病率和死亡率均位居第五，且具有显著的分子和表型异质性。劳伦（Lauren）的组织病理学亚型将胃癌分为肠型、弥漫型和混合型亚型，常被用作胃癌临床病理学的参考标准。癌症基因组图谱（TCGA）项目根据综合分子评估将胃癌分为四种亚型：EB 病毒（EBV）阳性肿瘤、微卫星不稳定性肿瘤（MSI）、基因组稳定肿瘤（GS）和染色体不稳定肿瘤（CIN）。然而，劳伦的组织病理学分类和 TCGA 分子分类在胃癌的临床治疗中均具有有限的实际指导意义。尽管在胃癌中对免疫检查点阻断（ICB）疗法进行了大量探索，但总体客观缓解率仅为 10% - 26%，治疗失败和耐药现象仍很常见。人们提出肿瘤免疫表型（IPs）的概念以阐明免疫检查点阻断（ICB）疗法的疗效，而更深入地理解其机制以及更准确的预测指标以指导胃癌（GC）的免疫检查点阻断疗法治疗，这一需求十分紧迫。
内皮细胞和微血管在免疫沙漠型肿瘤中的关键作用
02
免疫荒漠型肿瘤已被报道对免疫检查点阻断疗法（ICB）反应有限或无反应，人们已探索了多种方法，通过将免疫疗法与其他策略相结合来提高治疗效果。为了探究与肿瘤免疫微环境（TIME）荒漠表型相关的因素，在 TIME 荒漠型肿瘤中也进行了类似的实验。这些标志性基因在上皮间质转化信号通路中显著富集，此前已有报道该通路与免疫荒漠表型相关。此外，一些富集通路，如雌激素反应和缺氧，已被报道与肿瘤血管生成有关。综上所述，研究人员鉴定出大量与免疫荒漠表型强相关的荒漠基因。
TIME 缺陷型胃癌细胞中的细胞通讯及异常微血管结构
随后，研究人员分析了“热型肿瘤”和“冷型肿瘤”样本中不同细胞类型中荒漠基因的表达情况。研究人员假设癌细胞可能通过招募和与内皮细胞及成纤维细胞相互作用来重塑免疫荒漠肿瘤微环境。然后，研究人员研究了细胞间通讯的差异。在“冷肿瘤”中，上皮细胞与成纤维细胞和内皮细胞之间的相互作用更为频繁且强烈，而在“热肿瘤”样本中，T 细胞与其他细胞之间的细胞通讯更强。这也表明肿瘤细胞可能通过招募内皮细胞和成纤维细胞并与之相互作用来塑造免疫沙漠型肿瘤微环境。
接下来，研究人员重点关注了上皮细胞与成纤维细胞/内皮细胞之间由细胞因子和趋化因子介导的相互作用。综上所述，这些发现表明内皮细胞对 TIME 荒漠型肿瘤的肿瘤微环境有影响，且 TIME 荒漠型肿瘤中异常的微血管可能是未来治疗干预的潜在靶点。
结论
03
总之，研究人员基于胃癌肿瘤微环境的免疫特征开发了一个初步的免疫分类系统。它有助于制定更个性化的治疗策略，有可能改善患者的治疗效果。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514482
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