清华大学蒯锐团队通过定制化固体自乳化纳米疫苗，可实现树突状细胞和 T 细胞的双重调节以增强抗肿瘤免疫

肽基癌症疫苗具有良好的安全性和稳定性，但受限于清除速度快和免疫原性弱的问题。

2025年11月7日，清华大学蒯锐唯一通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Designer Solid Self-Emulsifying Nanovaccines Enable Dual Modulation of Dendritic Cells and T Cells for Potent Antitumor Immunity”的研究论文。研究报道了一种20 nm固体自乳化（SSE）纳米疫苗平台，该平台共同递送肽抗原和含有5'-C-磷酸-G-3'（CpG）基序的寡核苷酸佐剂。

该制剂引发的T细胞反应比传统乳化疫苗高40倍，甚至在低剂量下实现肿瘤完全消退。吸附在SSE疫苗上的载脂蛋白E（ApoE）能增强淋巴结靶向性和树突状细胞内化效率。此外，SSE可被T细胞内化并促进脂筏形成，进而提高T细胞的活化敏感性。这些发现揭示了该纳米疫苗通过同时作用于树突状细胞和T细胞实现双重免疫调节的机制。SSE平台为高效癌症免疫治疗提供了具有临床转化潜力的策略，同时为纳米颗粒与免疫细胞相互作用提供了机制层面的见解，可为下一代纳米疫苗的设计提供指导。

新抗原的鉴定通过实现肿瘤特异性T细胞的精准激活，彻底改变了癌症疫苗的研发格局。在各类疫苗平台中，肽基疫苗因其良好的安全性、稳定性和可规模化生产特性而备受关注。然而，皮下或肌内注射后，肽基疫苗的淋巴结富集效率低且清除速度快，限制了其诱导强效细胞毒性T细胞应答的能力，导致临床疗效不佳。

为攻克这些难题，亟需开发能增强疫苗向淋巴组织转运、促进树突状细胞（DCs）抗原呈递的递送系统。传统乳剂可形成储库结构减少抗原清除，但也会将T细胞滞留于注射部位，引发细胞凋亡和免疫抑制。类似地，AS03乳剂的平均粒径为150-200纳米，能延长在注射部位的滞留时间，并招募免疫细胞迁移至引流淋巴结以启动免疫应答。相比之下，约20纳米的纳米颗粒可直接进入淋巴管，其淋巴结富集浓度高于200纳米的纳米颗粒。近期研发的超小纳米盘和白蛋白结合型两亲性载体等策略，已改善了淋巴结靶向性，使肽疫苗能够接触到淋巴结驻留DCs，进而通过抗原加工呈递激活T细胞。尽管这些平台前景广阔，但纳米盘或白蛋白的表面特性固定，难以进一步优化递送效果。此外，纳米颗粒的转运机制以及其是否能同时功能性调控DCs和T细胞，目前仍未完全明确。

SSE 的制备和表征（摘自Advanced Science）

本研究报道了一种由维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）、聚山梨酯80（PS80）和角鲨烯组成的固体自乳化（SSE）纳米疫苗平台（约20纳米）。通过系统的制剂优化，研究确定了一种能高效富集于引流淋巴结的SSE系统。当负载肽抗原和Toll样受体9（TLR9）激动剂（CpG）时，该SSE制剂可诱导强效的抗肿瘤T细胞免疫。机制研究表明，超小粒径和富含载脂蛋白E（ApoE）的蛋白冠，是实现淋巴结内DCs高效靶向的关键。意外的是，SSE纳米颗粒还能被T细胞内化，通过角鲨烯/角鲨烯环氧酶（SQLE）依赖性通路促进脂筏形成，增强DCs对T细胞的激活作用。这些发现证实，SSE疫苗是一种强效且具有临床应用价值的癌症免疫治疗平台，同时为DCs和T细胞的双重调控提供了机制层面的见解，为下一代纳米疫苗的设计提供了蓝图。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202512139

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