Science丨施福东团队揭示大脑“虚假警报”驱动多发性硬化进展，发现潜在的“关闭开关”

对全球数百万患者而言，多发性硬化(MS) 是一项严峻的挑战。尽管现代疗法在管理疾病早期的复发方面取得了长足进步，但在阻止导致残疾累积的缓慢、持续性进展方面效果甚微。遏制这种进展仍然是 MS 治疗中一个 “ 未被满足的迫切需求 ” 。

2015年11 月 14 日， Science 发表来自 天津医科大学总医院 、 北京天坛医院施福东团队 的最新研究：

Targeting formyl peptide receptor 1

reduces brain inflammation

and neurodegeneration

我们自身的细胞会发出驱动脑损伤的 “ 虚假警报 ”

MS 的一个关键特征是中枢神经系统 (CNS) 内的细胞死亡。当这些细胞死亡时，它们会分解并释放其内部物质，包括被身体免疫系统解读为危险信号的物质。这些被称为 “ 危险相关分子模式 ” (DAMPs) 。

这项 研究确定了一种从受损线粒体（我们细胞的 “ 动力工厂 ” ）释放的尤其重要的DAMP。这种称为 线粒体甲酰肽 ( mtFP ) 的物质充当了内部的 “ 虚假警报 ” ，表明有攻击正在发生。至关重要的是，研究人员发现，在一大群 MS 患者的血液中，这种 mtFP 信号的水平与疾病的进展阶段动态相关，从而在身体内部危险信号与 MS 的无情进展之间建立了直接联系。

大脑的免疫细胞陷入恶性反馈回路

这 一 “ 危险信号 ” ( mtFP ) 会激活一个特定的传感器或受体，称为 甲酰 肽 受体 1 (FPR1) 。该受体主要存在于大脑的常驻免疫细胞（小胶质细胞）和从循环系统渗透到 MS 病灶中的免疫细胞（巨噬细胞）上。当 mtFP 激活 FPR1 时，会引发一个自我延续的损伤循环：被激活的小胶质细胞释放一种名为 CCL5 的化学信使 -- CCL5 充当信标，招募更多炎症性 T 细胞进入大脑 -- 这些 T 细胞释放 γ- 干扰素，该信号反馈给小胶质细胞，使其上调 MHC II 类分子的表达。这使得小胶质细胞能更有效地向 T 细胞呈递髓鞘抗原，从而维持 CNS 内 T 细胞的激活和扩增。

炎症在中枢神经系统内部自我维持，独立于最初的触发因素。这种内部反馈回路解释了为什么炎症会在 CNS 内变得区域化，即使在最初的外周触发因素已被药物控制后仍持续存在。这种自给自足的循环为进行性 MS 为何如此难以阻止提供了强有力的解释。

单个受体充当破坏的 “ 主开关 ”

FPR1 受体通过毁灭性的 双管齐下 的攻击来协调 MS 中观察到的破坏：它维持慢性神经炎症， 而慢性神经炎症又反过来直接驱动神经退行性病变。

攻击的第一部分是维持神经炎症。如反馈回路中所述， FPR1 维持着 T 细胞招募和小胶质细胞激活的循环。这种慢性炎症导致神经周围的保护性髓鞘被破坏（脱髓鞘），从而干扰神经信号传导。

攻击的第二部分是驱动神经退行性病变。激活 FPR1 受体还会直接触发小胶质细胞和巨噬细胞释放一系列破坏性分子。这包括高破坏性的活性氧 (ROS) 和肿瘤坏死因子 -α (TNF-α) ，它们会直接攻击并导致神经轴突本身解体。

这种双重功能使 FPR1 成为一个独特而强大的治疗靶点。

科学家找到了可以打破循环的 “ 关闭开关 ”

基于他们的发现，研究人员识别并测试了一种潜在的解决方案：一种充当 FPR1 受体 拮抗剂（或阻断剂）的小分子药物。该分子被命名为 T0080 。 T0080 的一个关键特性是它被设计用于 穿透血脑屏障 ，使其能够直接在发生破坏性循环的中枢神经系统内起作用。

在三种不同的 MS 小鼠模型中，使用 T0080 阻断剂治疗成功减少了脱髓鞘，减缓了轴突变性，并延缓了神经功能缺陷的进展。研究人员的结论凸显了这一发现的重要性：

研究揭示了 FPR1 信号在维持神经炎症中的作用，这种炎症加剧了 MS 及其小鼠模型中的神经退行性病变。这一基于机制的 FPR1 及其拮抗剂 T0080 的发现，为减缓 MS 进展带来了希望。

这项研究代表了治疗进行性 MS 方法的潜在范式转变。通过识别大脑内的自我维持损伤循环，它将治疗焦点从仅仅管理外周免疫系统，转移到直接针对驱动 CNS 内部慢性、区域化炎症和退行性病变的机制上。 FPR1 受体作为主开关的发现，及其阻断剂 T0080 在动物模型中的成功，提供了一条充满希望的新路径。

http://doi.org/10.1126/science.adq1177

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！