破解前列腺癌骨转移之谜：分子机制揭示与靶向诊疗新格局

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前沿研究破局前列腺癌骨转移难题，点亮精准诊疗新前景。

前列腺癌作为全球男性中发病率居首位且死亡率高居第二的恶性肿瘤，其晚期阶段常伴随骨转移现象，多数患者在疾病进展过程中会出现骨转移并伴随严重的骨相关事件（SREs），如剧烈骨痛、病理性骨折等，严重影响患者生活质量与生存期。目前针对前列腺癌骨转移的治疗手段主要局限于缓解临床症状，尚无法实现根治。因此，探索其发生发展的分子机制并开发新型诊疗策略显得尤为重要。

一篇发表于

Oncology Reports

研究结果

在蛋白编码基因方面，研究显示多种基因通过不同信号通路直接或间接地促进前列腺癌骨转移的发生与发展。例如，TSPAN18通过竞争性抑制TRIM32介导的STIM1泛素化降解，增强STIM1蛋白稳定性，进而以STIM1依赖性方式促进钙离子内流，最终增强前列腺癌细胞的迁移、侵袭能力及骨转移潜力。IFITM3则通过结合Smad4激活TGF-β-Smads信号通路，进而促进癌细胞增殖、侵袭及向骨骼的定向迁移；其敲除能够通过逆转上皮间质转化（EMT）并降低诸如成纤维细胞生长因子等转移相关因子的表达来抑制细胞行为。同时，微阵列分析提示IFITM3敲除还能改变与TGF-β-Smads信号相关的MAPK通路。FN14作为TNF受体家族成员，通过IκBα依赖性NF-κB信号通路的激活参与骨转移过程。此外，FZD8和TBX2作为Wnt/β-catenin信号通路的关键调控因子，其高表达与临床肿瘤进展及骨转移密切相关，而MAZ则依赖KRas信号通路增强癌细胞的侵袭与迁移能力，促进骨转移的形成。除了上述促转移因子外，部分蛋白编码基因如RBM3、regucalcin和SIRT5等则发挥抑制骨转移的作用，它们通过调节Wnt信号、抑制TNF-α生成或阻断PI3K/AKT/NF-κB通路等方式，减弱癌细胞的转移潜能。在肿瘤与骨组织的相互作用中，FBXO22通过降解巨噬细胞中的KLF4转录因子，从而激活NGF/TRKA通路，进而增强前列腺癌细胞活性并导致成骨损伤。

图1.与前列腺癌骨转移瘤相关的编码RNA作用机制

在非编码RNA方面，研究证实miRNA和lncRNA在前列腺癌骨转移中扮演重要调控角色。多种miRNA（如miR-375、miR-1-3p/143-3p/145-5p、miR-409-3p/-5p、miR-210-3p等）通过调控Wnt、TGF-β、NF-κB等关键信号通路，促进肿瘤生长、上皮间质转化及骨转移进程。其中，miR-141-3p的功能较为复杂，一方面可通过外泌体传递促进成骨细胞活性，另一方面其本身的下调或直接靶向TRAF5和TRAF6又可抑制NF-κB信号，从而抑制癌细胞侵袭、迁移与骨转移，这提示了其作用的上下文依赖性。相反，miR-145-5p、miR-466、miR-133b等则通过抑制相关信号通路或直接靶向RUNX2等骨相关转录因子，发挥抑制骨转移的作用。长链非编码RNA如PCAT6、NAP1L6、TMPO-AS1(L)、SNHG3等则通过调控IGF1R、MMP、Wnt/β-catenin、TGF-β等信号通路，增强癌细胞的侵袭、迁移能力并促进骨转移的形成。此外，由成骨细胞分泌的WISP-1通过αvβ1整合素/FAK/p38信号通路下调miR-126，并进而增强VCAM-1的表达，从而促进前列腺癌细胞的迁移及其与成骨细胞的粘附。这些非编码RNA不仅作为潜在的生物标志物，也为靶向治疗提供了新的分子靶点。

图2.非编码RNA在前列腺癌骨转移瘤中的作用机制

在靶向诊断方面，前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描/计算机断层扫描技术的应用显著提升了前列腺癌骨转移的诊断灵敏度与特异性，相较于传统骨扫描技术，其在病灶检测和分期评估方面表现出更优的效能。此外，外泌体中特定miRNA（如miR-181a-5p、miR-378a-3p、miR-18a-5p）的表达水平与骨转移存在显著相关性，展现出作为无创诊断标志物的潜力。

在靶向治疗方面，针对不同分子靶点的治疗策略已在临床前研究及临床试验中展现出应用前景。例如，Denosumab作为RANKL抑制剂，可有效延缓骨骼相关事件的发生；酪氨酸激酶抑制剂Cabozantinib和Dasatinib在临床试验中显示出对骨转移的抑制作用；以PSMA为靶点的放射性配体疗法如177Lu-PSMA-617，以及基于PSMA的嵌合抗原受体T细胞疗法，均在治疗去势抵抗性前列腺癌骨转移中显示出潜在的临床价值。

总结

该综述系统梳理了前列腺癌骨转移的分子机制及其在靶向诊断与治疗中的应用进展，强调了蛋白编码基因和非编码RNA在疾病进程中的关键作用，并展示了多种靶向治疗策略的临床潜力。尽管目前相关研究仍面临同一靶点通过不同信号通路发挥作用、药物耐药性及安全性等挑战，但随着对前列腺癌骨转移分子机制认识的不断深入，未来有望实现更为精准的个体化诊断与治疗，从而改善患者预后并提升生存质量。

参考文献：

[1] Guo X, Li S. Bone metastases of prostate cancer: Molecular mechanisms, targeted diagnosis and targeted therapy[J]. Oncology Reports, 2025, 53(4): 46.

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