谍影重重——HIV感染者的体重变化与ART药物丨专家述评

导语

结合新近发表的多项研究，深入探讨HIV感染者的体重变化与 ART的关系。

根据世界卫生组织的披露，截至2022年，全球有25亿成年人处于超重状态，其中8.9亿达到肥胖，自1990年以来，全球成人肥胖率增加了一倍不止，构成了严重的公共卫生挑战[1]。

对于一般人群来说，肥胖是由遗传、致肥胖环境和社会心理因素引起的多因素疾病，而对于PWH（HIV感染者）来说，除以上因素之外，HIV感染和ART（抗反转录病毒治疗）相关因素也同样造成影响，二者还可能产生相互作用。例如，基线HIV RNA水平较高和/或CD4细胞计数较低的PWH在接受ART后会随着疾病的恢复而在有限的随访期内观察到更多的体重增加[2]。加之ART方案由多种药物组成，各自对体重可能有不同的影响。

这些传统因素与HIV特异性因素的共同作用，使得我们在探索PWH的体重管理问题时“谍影重重”，也吸引了许多研究人员持续关注这一领域，不断通过新的研究成果来刷新或巩固我们对PWH的体重变化与ART药物之间关系的认知。

近日，杭州市西溪医院的研究团队发表了一项回顾性研究结果，探索了病毒学抑制的PWH转换不同ART方案后的代谢结局[3]。本期，我们特邀研究的第一作者，杭州市西溪医院的师金川教授为我们解读这项研究，并结合新近发表的其他相关研究，深入探讨PWH的体重变化与ART的关系。

研究团队回顾了2020年1月1日- 2023年10月30日期间在杭州市西溪医院随访并由EFV+TDF+3TC（依非韦伦+富马酸替诺福韦二吡呋酯+拉米夫定）稳定转换为B/F/TAF（比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦，n=158）或DTG/3TC（多替拉韦/拉米夫定，n=62）的220例PWH，纳入标准还包括：年龄≥40岁，至少接受了6个月的EFV+TDF+3TC治疗，并且血浆HIV RNA＜50拷贝/mL至少6个月。

总体上，参与者由EFV+TDF+3TC转换方案的主要原因为副作用（25.9%）和简化治疗（42.3%）。在基线和转换后12个月，所有参与者的HIV RNA均低于检测下限（＜20拷贝/mL）。除了高血压和TG（甘油三酯）两项指标外，B/F/TAF组和DTG/3TC组的其他基线特征相似（所有P＞0.05），包括年龄、性别、BMI（身体质量指数）、吸烟状况、饮酒状况、HBV感染状况、糖尿病状况、ART时长、CD4细胞计数、CD8细胞计数、CD4/CD8 比值、血糖、TC（总胆固醇）、HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）、LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）、eGFR（估算肾小球滤过率），等。

转换方案后12个月相比基线时，体重、BMI、血脂指标、血糖和eGFR的平均变化在B/F/TAF和DTG/3TC组间均没有显著差异（具体变化数值见下图）。但在代谢指标异常发生率方面，第12个月时，DTG/3TC组高血糖的发生率显著高于B/F/TAF组（19.35% vs 5.70%，p=0.004）。

B/F/TAF和DTG/3TC组参与者12个月时的代谢指标相对于基线的平均变化差异（ns：p＞0.05）

综上所述，40岁及以上的病毒学抑制的PWH转换为B/F/TAF或DTG/3TC后12个月，两组间在体重、BMI和各项血脂指标变化方面均无显著差异；与B/F/TAF组相比，DTG/3TC组的高血糖发生率显著更高。

这项研究纳入的患者在转换到B/F/TAF或DTG/3TC治疗前，同样使用EFV+TDF+3TC治疗且都达到稳定的病毒学抑制，因此可以较好的平衡基线病毒载量、CD4细胞计数及EFV、TDF使用史这些可能对研究结局产生显著影响的因素。

然而，近期发表的一项随机、开放标签、非劣效性临床研究PASO-DOBLE得到了一些不同的结果[4]。这项研究同样纳入至少维持6个月病毒学抑制的PWH，以1:1的比例转换为B/F/TAF（n=276）或DTG/3TC（n=277）。受试者的中位体重为72.8 kg，50%符合超重或肥胖标准。

从主要研究终点来看，转换后48周，ITT（意向治疗人群）分析显示，B/F/TAF和DTG/3TC组HIV RNA≥50拷贝/mL的比例分别为1%和2%，组间差异为1.4%，显示出非劣效性。

体重变化方面，两组自基线至48周时均有所增加，B/F/TAF组平均增加1.89 kg，显著高于DTG/3TC组的0.89 kg（差异为0.92 kg，p=0.016）。BMI的变化与体重一致。B/F/TAF组中体重增加超过5%的比例为29.9%，显著高于DTG/3TC组的20.0%（OR=1.81，p=0.006）。但有趣的是，从亚组分析来看，当基线方案中的NRTI（核苷类反转录酶抑制剂）骨干为TAF联合FTC或3TC，或不包含TAF、ABC（阿巴卡韦）和TDF这三种NRTI时，B/F/TAF和DTG/3TC组体重增加超过5%的患者比例相似。

与此同时，两组的TC和TG浓度均显著降低，空腹血糖、HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）、HbA1c（糖化血红蛋白）和纤维化-4指数在组内和组间均未出现显著差异。

针对以上结果，研究人员在文章讨论部分指出，基于本研究中亚组分析的结果，以及此前的TANGO研究[5]所观察到的——病毒学抑制的PWH继续接受含TAF方案，与转换为DTG/3TC相比，体重增加相似，共同说明了TAF不会对体重增加造成直接影响。

另外研究者还指出，本研究采用开放标签而非盲法设计，可能存在偏倚。而且，在随机分组时，仅根据受试者的出生时性别和基线是否使用TAF进行了分层，因为在研究设计之初就认为这些因素与体重增加有关，而“TDF和EFV与体重抑制的相关性在研究开始后才变得更加明显”。

考虑到既往使用的ART药物可能影响体重研究的结果，那么在初治PWH中评估ART方案对体重变化的影响或许有助于避免此类混淆因素造成的潜在影响。

对西班牙HIV研究网络（CoRIS）队列数据的最新分析[6]正是遵循了这一思路。CoRIS是一个多中心的前瞻性队列研究，纳入了接受B/F/TAF和DTG+3TC治疗的初治PWH，经过倾向性评分匹配后，两组各包含340例参与者。随访结束时，647例HIV RNA检测数据可用的参与者中，仅有DTG+3TC组中2例可检测到病毒血症，其余HIV RNA均不可测。

96周时，参与者总体的平均体重增加为1.4 kg，B/F/TAF和DTG+3TC组间没有显著差异，且在各亚组中结果一致。虽然≥50岁、受教育程度低和基线CD4细胞计数＜200个/μL的参与者的总体体重增加更多，但是两种方案间也没有显著差异。B/F/TAF组的超重率（6.5% vs. 8.2%）和肥胖率（0.88% vs. 1.8%）在数值上低于DTG+3TC组，但统计学上没有显著差异。

B/F/TAF和DTG+3TC组在96周内的体重变化

血脂指标方面，总体参与者的TC、HDL-C和LDL-C有所增加，但B/F/TAF和DTG+3TC两组间没有显著差异，TG、TC/HDL-C比值和肝脏脂肪变性指数均未发生显著变化。除此之外，代谢事件，包括高血压、糖尿病、血脂异常和肝脏脂肪变性的发生率在两个方案组间也没有显著差异。研究人员认为这些结果支持TAF对体重及代谢的影响为中性。

除了TAF之外，近年来研究者们对INSTI（整合酶抑制剂），尤其是目前国际指南推荐用于大多数PWH的第二代INSTI对体重的影响十分感兴趣。而关于NNRTI（非核苷类反转录酶抑制剂）联合NRTI的方案DOR/ISL（多拉韦林/Islatravir）的两项随机双盲的三期临床研究，恰好可以提供参考。

首先，在初治PWH接受B/F/TAF（n=299）或DOR/ISL（n=298）治疗的临床研究中，48周时，B/F/TAF和DOR/ISL组的平均体重增加分别为3.32和3.45 kg，没有显著差异[7]。

其次，在病毒学抑制的PWH中，由B/F/TAF转换为DOR/ISL（n=342）和维持B/F/TAF（n=171）治疗48周相比，平均体重变化分别为-0.03和+0.28 kg，组间也没有显著差异[8]。

这两项研究结果再次为B/F/TAF对PWH的体重中性影响提供了支持证据。

专家点评

近年来，由于生活方式和饮食结构的变化，肥胖已经成为了全球性的健康问题，在PWH中也观察到类似趋势。但与一般人群不同，HIV感染本身可能通过多种机制导致体重下降， 如：蛋白质消耗、分解代谢增加，继发感染导致基础代谢需求增加，等[9]。而有效ART可逆转 HIV 感染的消耗状态， 因此初治PWH启动ART后往往会观察到体重增加，这是“健康恢复”的表现。当然，即使患者治疗前体重正常，甚至超过正常，也是一样。尤其是基线病毒载量越高、CD4计数越低的PWH，有效治疗后体重增加越多[10,11]。因此，当PWH启动ART的同时，就应开始监测体重，并通过合理的饮食和适当的运动来预防体重增加过快和过多。

关于不同ART药物对PWH体重的影响，已有越来越多的证据表明，EFV和TDF具有一定的可逆的体重抑制作用。既往研究已发现，EFV的代谢速率与其用药后体重变化有关：代谢越慢，EFV暴露越多，体重增加越少[12]。在动物试验中也观察到：与对照组小鼠相比，EFV可导致小鼠体重减少、葡萄糖摄取减少、脂肪营养不良和肝细胞损伤[13]，进一步验证了 EFV 的体重抑制作用。针对TDF抑制体重的机制，一项新发表的研究通过对TDF和TAF使用者进行食管胃十二指肠镜检查，揭示了TDF组的小肠绒毛缩短，隐窝有加深的趋势，且肠细胞损伤的标志物——血浆I-FABP（小肠型脂肪酸结合蛋白）浓度升高，表明了TDF可能导致肠细胞功能障碍，减少营养吸收，从而发挥体重抑制作用[14]。

B/F/TAF和DTG/3TC均是各大国际指南推荐的首选ART方案，关于这两个方案对PWH体重的影响是否有差异，包括本文已介绍的研究在内，过去一年中有数项相关的研究结果面世（如下表）。其中大部分的研究结果显示两方案对体重的影响并无差异，包括设计良好的随机对照试验DYAD研究。仅在DRAGON研究中的病毒学抑制组和前述的PASO- DOBLE研究中有不同发现。但这两项研究的相似之处在于：都是稳定转换的研究，且都无法排除既往使用EFV和/或TDF对研究结果的潜在影响。由于EFV和TDF都对体重具有一定的抑制作用，换掉它们后抑制作用消失，自然会观察到体重的增长，那么，既往使用EFV和/或TDF的患者比例较高的组别，在转换方案后的总体体重增长当然也就更多。PASO- DOBLE的研究者在研究设计之初并未考虑到以上因素，因此在随机分组时没有根据基线是否使用EFV或TDF进行分层，尽管是随机对照试验，该研究仍可能因此造成偏倚。

总的来说，PWH的体重变化受到多重因素的影响，包括了传统风险因素、HIV感染相关因素和ART药物因素。在ART药物中，DTG、BIC和TAF对体重的影响为中性，而 EFV和TDF具有可逆的体重抑制作用。对于超重及肥胖PWH的管理，无论国际指南还是国内的专家共识，均建议首先改善生活方式（运动和饮食），如有必要可在咨询专业人士后选择减重药物或其它减重方法，且不建议因体重增加而转换ART方案[19-22]。

参考文献：

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[22] 中华医学会热带病与寄生虫病分会艾滋病学组,浙江省数理医学学会感染性疾病专业委员会,浙江省性病艾滋病防治协会艾滋病诊疗质控管理专业委员会. HIV感染抗反转录病毒治疗后肥胖患者体重管理专家共识（2024版）[J]. 中华临床感染病杂志, 2024, 17(01): 23-32,63.

来 源 / 华医网

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