Immunity：刘光慧、田烨等八位全球科学家共探衰老与免疫前沿

题图 | Pixabay

时间永不停歇地前进……但这对于免疫系统意味着什么？

近期，Immunity特邀来自中国科学院（刘光慧、田烨）、斯坦福大学、剑桥大学等机构的一组知名学者，围绕衰老如何影响免疫反应、免疫细胞如何参与衰老进程等关键问题展开了深入探讨。这些讨论为通过调控免疫力以延长健康寿命提供了新的科学视角。

Christoph A. Thaiss
Arc研究所，斯坦福大学

感知免疫变化

在其1956年前瞻性讲座《心灵与物质》的开篇，物理学家埃尔温·薛定谔指出：“世界是我们感觉、知觉与记忆的建构产物。”这一建构基于两大感觉系统：外感受负责感知外部物理与化学环境，内感受则负责感知机体内在环境。免疫细胞发出的信号极大地拓展了内感受的疆界——例如，响应微生物识别而释放的细胞因子可激活感觉神经元上的受体，进而将信号传递至大脑，协调适应性反应。

尽管外感受功能随年龄增长而衰退（日常生活中常通过眼镜或助听器等设备进行补偿），但关于内感受如何衰老，我们仍知之甚少。免疫细胞功能在整个生命周期中发生深刻变化：骨髓造血输出呈现髓系偏倚，记忆性T细胞与衰老T细胞不断累积，自身抗体产生增加，系统性炎症细胞因子水平上升。然而，大脑如何感知、处理并解读这些免疫变化，目前认知仍十分有限。

大规模蛋白质组学研究揭示，免疫系统与大脑中的衰老特征均是健康寿命与长寿的有力预测指标。这一趋同现象引出一个关键问题：衰老免疫系统的特性是否能够揭示大脑衰老及其对年龄相关疾病产生深远影响的机制？

在薛定谔讲座发表近70年后的今天，“感觉”的概念已超越传统感官范畴。如今，免疫系统正逐渐被视为脑—体通讯的关键枢纽。理解免疫衰老如何影响神经感知，有望为对抗年龄相关疾病与认知衰退开辟全新路径。

田烨
中国科学院

系统性线粒体视角

线粒体代谢与应激信号调控着T细胞活化、巨噬细胞极化、炎症小体活性及造血干细胞的命运。与年龄相关的线粒体功能衰退会削弱免疫反应并促进慢性炎症，这是免疫衰老和“炎性衰老”的核心环节。然而，这一观点仅揭示了部分真相。

长期以来，线粒体衰老一直被视作免疫细胞内部自主性的问题。然而，长期以来人们未能充分认识到，线粒体同样扮演着系统性信号细胞器的角色，通过传递应激信号影响不同组织的免疫反应。线粒体释放的线粒体因子、氧化还原信号以及线粒体DNA均能作用于远端的免疫区室，然而这些跨器官通讯在当前的免疫衰老模型中却很少被纳入考量。

神经元中的线粒体是该信号网络中一个核心却常被忽视的枢纽。特定神经元群体内的线粒体应激，能通过调控神经递质、神经肽和钙信号等方式影响外周免疫。反过来，慢性免疫激活也会损害神经元线粒体的完整性，从而形成自我延续的神经—免疫衰老恶性循环。当细胞机制大致完好而整体系统协调能力衰退时，神经元线粒体信号的减弱，可能标志着年龄相关免疫衰退的一个关键转折点。这种双向的线粒体信号，作为一种更高层次的免疫弹性调节机制，其作用类似于神经内分泌调控。

采用系统性的线粒体视角，将改变我们对免疫衰老的理解与干预策略，推动研究焦点从孤立的细胞缺陷转向维持系统协调性与弹性的网络机制。

Daniel A. Winer
巴克衰老研究所

在太空中模拟衰老

为探究免疫系统衰老的潜在机制，研究者可采用多种研究模型，其中包括快速衰老模型。一种有效方法是利用太空飞行环境或地面模拟设备（如模拟微重力或宇宙辐射）来研究免疫系统的变化。太空飞行可诱发免疫系统出现多项与衰老相似的特征：研究显示，在太空飞行期间或返回后立即观察到炎症介质（如IL-1、IL-6、IL-8、TNF、部分趋化因子和生长因子）水平升高，这类表现与衰老过程中常见的轻度慢性“炎性衰老”状态相似。此外，与衰老类似，太空飞行会提升髓系细胞数量，而这些细胞常表现出吞噬功能或抗原呈递能力缺陷。适应性免疫系统在衰老模型与太空飞行模型中同样存在功能受损，T细胞对刺激的应答能力下降，并呈现耗竭特征。总体而言，太空飞行与衰老所引起的免疫变化，均会增加病毒重新激活的风险。

今后的研究重点在于，从太空飞行模型中解析免疫系统衰老的共同机制。其中一些新兴通路与已知的衰老标志相关联，包括线粒体功能障碍、氧化应激、基因组不稳定、端粒动力学改变、营养感应通路失调、微生物组变化及细胞间通讯异常等。通过模拟微重力与太空飞行研究，还发现了细胞骨架重构、离子通道功能等具有潜在衰老相关性的新机制。通过仰望星空、探索太空，我们将更深入地理解地球上的衰老进程，并为未来的宇宙航行奠定基础。

Michelle Linterman
马拉甘医学研究所

疫苗诱导的体液免疫

过去一个世纪中，人类平均预期寿命已增长了一倍以上。这一惊人成就得益于多项措施的综合作用——卫生条件改善、清洁水源普及、抗生素使用以及安全有效的疫苗推广，显著降低了儿童早期传染病的死亡率。全球人口寿命延长的趋势也带来了新的挑战：如何提升晚年生命阶段的生活质量。在疫苗配方设计、研发策略和接种方案方面的创新，对于控制老年人传染病的发病率与死亡率至关重要。

老年人接种疫苗后通常产生的抗体滴度较低，记忆B细胞数量较少，导致针对感染的保护性体液免疫应答受损。从机制上看，这种与年龄相关的体液免疫反应减弱源于生发中心反应的变化：与年轻人相比，老年人的生发中心启动更慢、规模更小、质量更差。生发中心是一个协同作用的细胞网络，基质细胞在次级淋巴器官中将抗原特异性T细胞与B细胞聚集在一起。在衰老过程中，基质细胞生物学特性、T细胞定位与功能以及B细胞受体库的改变，共同导致了生发中心反应不佳。然而，我们现在认识到这些变化具有可塑性，老年人的生发中心反应是可以被增强的。近期关于衰老免疫、生发中心和疫苗的大量发现，为精准疫苗学新时代奠定了坚实基础——这一领域旨在通过增强衰老过程中的生发中心反应，支持全生命周期的健康维护。

Adrian Liston
剑桥大学

T细胞衰退还是适应？

衰老伴随着多种T细胞变化。稳态增殖替代了胸腺输出，限制了T细胞受体库的多样性；T细胞群体向炎症性Th1表型偏倚，耗竭与衰老细胞比例增加；在细胞水平上，我们观察到功能下降、代谢改变与表观遗传漂变。尽管部分表型可能源于目前有限研究队列的外部环境因素，但其他变化很可能与生物衰老本身内在相关。此外，这些变化至少在一定程度上导致了老年个体的免疫病理问题，包括疫苗应答失败、免疫缺陷及慢性炎症。

T细胞衰老领域尚未解决的核心问题是：这些变化在多大程度上属于退化性，还是适应性？在退化模型中，校正机制仅在生殖寿命期内被自然选择保留，寿命的延长导致了系统完整性的熵增式衰退。另一种观点则认为，人体在某种程度上进化出了针对老年期的免疫重编程程序。在此适应性模型下，观察到的变化是一种优势转变，它利用了累积的抗原经验，并最大限度地减少了年轻时期免疫过度活跃的潜在负面影响。若T细胞衰老具有适应性基础，则必然存在免疫"计时机制"与指导重编程的信号通路。当适应性衰老转变为失适应状态时，这些通路可能会被扰乱。因此，退化与适应之间的区分并不仅具有哲学意义；理解T细胞为何随年龄变化，将为我们指明充满前景的治疗途径。

Corina Amor
冷泉港实验室

量身定制免疫疗法

免疫系统调控在众多疾病治疗中展现出巨大潜力。近几十年来，免疫检查点阻断疗法和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的开发取得了重大进展。虽然这些疗法最初是为肿瘤治疗而研发，但基于免疫的细胞治疗正逐步扩展至自身免疫性疾病和纤维化等新适应症。鉴于包括癌症在内的许多疾病在50岁以上人群中的发病率显著升高，我们亟待深入解析宿主年龄如何影响疾病进展及免疫治疗效果。

尽管学界普遍认识到衰老会影响免疫系统（包括改变特定免疫细胞群体的数量与功能），但衰老免疫细胞如何影响特定疾病的易感性、发生与发展，和/或如何改变微环境免疫状态及疾病易感性，目前仍不明确。年轻与老年来源的CAR-T细胞在表观遗传和代谢方面的内在差异似乎会影响其表型与长期持续性，但我们需要更清晰地了解年龄如何影响这些疗法的效果。

理解衰老如何调节内源性免疫与过继性免疫应答，将推动针对不同年龄定制免疫治疗策略——包括优选免疫细胞群体与靶标蛋白、使衰老免疫群体重获活力，或通过工程化受体拮抗衰老的非免疫微环境，从而在所有年龄群体中最大化治疗效力与安全性。

Scott W. Lowe
纪念斯隆·凯特琳癌症中心

重新定义细胞衰老

细胞衰老是一种生物学上高度活跃的细胞状态，对癌症与衰老均具有广泛影响。这一状态最初被定义为一种持久的增殖停滞程序，而现在我们认识到，衰老实际上是一个动态且异质的过程，对组织生物学可能同时产生有益和有害的双重效应。因此，虽然短暂的衰老状态有助于伤口修复或抑制肿瘤发生，但衰老细胞的持续存在则会助长纤维化、免疫抑制及促肿瘤微环境的形成。这种双重性突显了一个核心挑战：如何区分适应性衰老与病理性衰老，并制定策略以选择性靶向后者。

衰老样状态具有高度异质性，且常与特定情境下的其他细胞表型相互重叠，这使得其分类变得复杂。经典的衰老定义源于体外研究系统，但日益明显的证据表明，在体内，组织和环境特异性信号关键性地塑造了衰老程序。这些复杂性阻碍了该领域对衰老过程进行明确界定。单细胞与空间分析技术的进展，正在揭示一个在转录、表观遗传和功能上连续的衰老样状态谱系，这些状态在疾病中发挥着情境依赖性的作用。这些技术也揭示了衰老细胞如何与其微环境相互作用、调节免疫应答并推动慢性疾病进展。

展望未来，该领域必须从定义阶段迈向干预阶段。开发可靠的生物标志物、阐明衰老细胞持续存在的决定因素、以及设计能选择性清除病理性衰老细胞的策略，仍然是当前面临的主要挑战。然而其潜在回报是巨大的：衰老生物学为肿瘤学、纤维化、再生医学及衰老研究提供了一个共同的治疗切入点。通过将机制洞察与转化实践相结合，靶向衰老策略有望同时推动癌症治疗与健康衰老领域的变革。

刘光慧
中国科学院

免疫系统：衰老进程的总指挥

衰老在不同器官中表现出各异特征，但一个贯穿始终的共同主线是免疫系统的进行性功能衰退。然而，免疫衰老究竟是机体衰老交响乐中被动跟随的乐手，还是积极指挥的指挥家？日益增多的证据指向后者。免疫系统独特的全身循环特性及其与所有组织的交互能力，使其成为系统衰老的核心调控者——甚至可能是驱动者。

理解这一"指挥"作用的主要障碍在于其固有的复杂性：免疫细胞的异步衰老。不同免疫亚群及其内部的单个细胞均表现出高度异质性，并因其经历的环境暴露而呈现出非线性的涌现性特征。传统研究方法难以有效解析这一复杂体系。未来的研究路径需要借助多组学与系统层面的解码能力，并以人工智能为驱动。通过整合多层级生物数据，人工智能能够从纷杂信号中识别出关键调控节点——包括特定细胞状态、信号通路和代谢流——这些节点主导着从健康状态向衰弱状态的转变。

这不仅是一项理论探索。精准定位这些主调控节点为靶向干预开启了全新可能：我们能否通过重新校准免疫指挥家来延缓整体衰老进程？系统免疫学与人工智能的融合，为我们提供了前所未有的机遇，推动衰老研究从观察描述迈向节奏重编程，最终助力全球人口实现更健康的晚年。

参考文献：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00473-X

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