大脑发育为何男女不同？Anna A.Penn团队揭示胎盘激素缺失下小胶质细胞调控性别特异性髓鞘形成机制

胎盘功能障碍与神经发育障碍相关，其中男性对围产期炎症介导的脑损伤表现出更高的易感性。作者利用转基因小鼠模型 Akr1c14cyp19aKO（简称 plKO）研究胎盘中抗炎性神经甾体：别孕烷醇酮（ALLO）减少如何导致性别特异性的脑损伤。plKO 小鼠表现出性别分化的小脑髓鞘形成异常，并且仅在雄性中出现自闭症样行为。

基于此，2025年11月7日，哥伦比亚大学医学中心儿科系Anna A. Penn研究团队在Nature communications杂志发表了“Microglia alter sex-specific cerebellar myelination following placental hormone loss”揭示了小胶质细胞在胎盘激素缺失后改变性别特异性的小脑髓鞘形成。

本研究发现，胎盘 ALLO 不足会引发性别分化的神经炎症反应和小胶质细胞功能障碍。在胎盘和大脑中均观察到炎症相关基因的性别差异性表达以及不同的炎症细胞因子和趋化因子谱型。前列腺素 E2（PGE2）-EP4 信号通路被鉴定为关键调控因子。与雄性 plKO 小鼠小脑髓鞘过度形成的现象一致，其小胶质细胞的髓鞘吞噬功能因 SIRPα-CD47 信号通路的改变而受损。出生后对这些关键通路进行干预可使雄性 plKO 小鼠的小脑髓鞘含量恢复正常，并挽救其异常行为。在本模型中，性别分化的小胶质细胞功能障碍与前列腺素信号共同驱动了以雄性为主的神经发育损伤，提示针对这些机制可能提供新的治疗靶点，以改善胎盘功能障碍后的脑发育。

图一 出生后的 plKO 小脑表现出炎症特征

作者对雄性和雌性plKO小鼠及其同窝对照小鼠在出生后第0天、第7天、第15天和第30天的初级躯体感觉皮层、海马和小脑进行了RNA测序分析，以阐明胎盘ALLO减少对不同脑区、发育阶段及性别的影响。

研究人员采用Limma-Voom方法整合同一只小鼠多个脑区的数据，发现全脑共有的失调通路主要涉及吞噬体形成和S100家族信号。其中，小脑的基因表达变化最显著，与其高z评分一致，也呼应了此前在plKO小鼠中观察到的小脑性别特异性髓鞘异常和行为改变。

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为探究这一性别差异的分子基础，作者分析了出生后不同时间点小脑中性别与基因型的交互作用，发现多条神经炎症相关通路被扰动。例如，“病原体诱导的细胞因子风暴”通路富集了白细胞介素、趋化因子等炎症因子；“多发性硬化信号”通路则包含影响髓鞘形成的关键炎症基因。多个Toll样受体（已知参与抗炎反应和ALLO作用）也在这些通路中反复出现。

总体表明：胎盘来源的ALLO减少会扰乱发育中小脑的神经炎症程序，且这种影响具有性别特异性和时间动态性。

图二 雄性和雌性plKO小脑表现出不同的炎症介质模式

作者进一步检测了雄性和雌性小鼠小脑中的神经炎症谱型，重点关注出生后plKO小脑中炎症相关基因表达变化所提示的关键炎症分子。

基于RNA测序结果，作者通过多重检测定量了关键炎症因子。结果显示，小脑发育过程中存在明显的性别差异炎症模式。通过计算促炎和抗炎指数发现：到出生后第30天，plKO雌性小鼠的抗炎因子水平显著高于对照雌性及plKO雄性。这表明，与雄性不同，雌性在胎盘ALLO不足后能启动更动态的抗炎反应。即使在初始损伤一个月后，仍持续增强抗炎信号。

图三 出生后plKO小脑中的小胶质细胞密度因性别和年龄而异

为初步解析这种改变的细胞因子环境在雄性和雌性中产生的不同影响，作者探究了小脑局部小胶质细胞的状态与功能。小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，在调控炎症、影响脑性别分化以及协调包括髓鞘在内的多种细胞成分的发育修剪过程中发挥关键作用。小胶质细胞的“致敏”状态也可能弥合胚胎期初始损伤与出生后 plKO 小脑炎症特征之间的时间间隔。

对小脑不同层中小胶质细胞分布的分析显示，在发育中的白质区域，性别和基因型具有显著影响。具体而言，与同窝对照相比，雌性 plKO 小鼠在出生后第7天、雄性 plKO 小鼠在出生后第30天的小脑白质中小胶质细胞密度均显著降低。

对小脑中小胶质细胞相关基因的热图分析显示，从出生后第一周起，plKO小鼠就出现了明显的基因型和性别差异并持续到青春期，与小胶质细胞密度的变化趋势一致：雌性小胶质细胞早期减少，雄性则在后期减少。

为验证这种变化是否仅限于小脑，作者对出生后30天的plKO雄性小鼠全脑进行IBA1染色和光片成像，发现只有小脑中的小胶质细胞密度显著降低，而皮层、海马和胼胝体等区域无明显变化。这表明，胎盘ALLO减少对小胶质细胞的影响具有小脑特异性。

图四 plKO 小胶质细胞的髓鞘吞噬作用以性别特异性的方式发生改变

基于吞噬功能的改变，作者推测：plKO会导致小胶质细胞以性别特异性方式调控髓鞘吞噬，从而造成雄性小鼠小脑髓鞘堆积。

研究发现，在雄性plKO小鼠中，出生后第15天和第30天小胶质细胞内的髓鞘相关mRNA（Mbp）显著减少；而雌性在第7天反而呈现Mbp增加的趋势。进一步分析显示，小胶质细胞中SIRPα表达越高，Mbp含量越低，提示SIRPα抑制髓鞘吞噬。

成像流式实验证实：雄性plKO小鼠在第15天小胶质细胞内吞的MBP蛋白明显减少，且MBP与溶酶体标记LAMP1共定位，说明正常吞噬-降解通路存在，但摄入不足；雌性在第7天则内吞更多MBP，但LAMP1共定位少，提示处于早期吞噬阶段。

为增强吞噬，作者用SIRPα-CD47通路抑制剂RRx-001处理plKO小鼠，结果整体吞噬活性提升，但仅雌性小胶质细胞中Mbp mRNA增加，雄性仍未改善。进一步检测发现，plKO雄性小脑髓鞘上CD47显著高于雌性，意味着髓鞘本身发出了更强的“别吃我”信号。

综上，雄性因髓鞘高表达CD47 +小胶质细胞高表达SIRPα，双重抑制导致髓鞘难以被清除；而雌性则能更早、更有效地启动吞噬。这种性别差异的髓鞘清理机制，可能是plKO模型中观察到的性别特异性髓鞘异常和行为表型的根本原因。

图五 小脑PGE2参与髓鞘形成并介导plKO模型中性别特异性的自闭症样行为

作者进一步测试了EP4受体激动剂L-902,688是否能改善plKO雄性小鼠特有的髓鞘过度和自闭症样行为。结果发现在出生后第30天，L-902,688显著降低了plKO雄性和雌性小鼠小脑中的MBP（髓鞘蛋白）水平；雄性plKO小鼠的自闭症样行为（如社交障碍和刻板动作）在用药后完全恢复正常；而雌性plKO小鼠本身MBP偏低、无行为异常，因此药物对其影响不大。

研究还发现：plKO雄性小鼠PGE2水平降低，伴随髓鞘增多；而雌性PGE2升高，髓鞘减少。L-902,688通过激活EP4受体可普遍降低MBP，并特异性逆转雄性的行为缺陷。

这表明：EP4/PGE2信号通路在性别特异性髓鞘发育中起关键作用，髓鞘过度可能直接损害行为功能，而MBP水平和EP4活性有望作为神经发育异常的潜在生物标志物。

总结

研究表明胎盘ALLO不足会引发小胶质细胞功能的性别特异性改变，从而导致雄性和雌性小鼠小脑髓鞘形成模式的分化。证实这种胎盘内分泌功能障碍以性别依赖的方式扰乱了神经炎症通路和小胶质细胞的吞噬活性，对神经发育结局具有重要意义。这些结果共同确立了胎盘激素生成、小胶质细胞功能与性别偏向性神经发育轨迹之间的关键联系，深化了对产前因素如何促成自闭症谱系障碍等疾病中性别偏倚现象的理解。未来的研究需进一步探索外源性炎症刺激如何与ALLO不足相互作用，从而可能识别出新的治疗靶点，用于预防或减轻高危妊娠中的神经发育损伤。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64814-z

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