Buchwald-Hartwig反应

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Buchwald–Hartwig反应，钯催化下芳基卤代物或芳基磺酸酯和胺或酰胺偶联制备芳胺或酰基芳胺的反应。此反应的主要特点是利用催化量的钯和富电子配体进行催化反应。另外强碱（如叔丁醇钠）对于催化循环是至关重要的。 钯催化条件下， 除了胺和酰胺 ，亚胺 ，磺酰胺 或 亚磺酰胺，醇和酚 ，与 芳基卤代物或芳基磺酸酯 的 C -N 或C-O 偶联 反应 都被 统称为 Buchwald–Hartwig 反应 。1995年，Buchwald和Hartwig两个课题组分别同时发表了钯催化的利用胺和芳基卤代物的C−N偶联反应。此反应被命名为Buchwald–Hartwig偶联反应。此反应在被发现后了26年里，广泛应用于学术研究和工业生产中，2016年有报道称在2014年发表的药物化学论文中至少有10%使用过一次Buchwald-Hartwig偶联反应，这正表明了此反应在制药研发中的重要性。

一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相对于溴化物反应需要更高的温度。后者有时在常温下即能反应，前者则需要高温。 与溴苯类似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反应生成苯胺。 采用和溴苯类似的反应条件，对于中性或富电子的三氟甲磺酸酯都有较好收率。 但对于缺电子的三氟甲磺酸酯收率却较低，原因是叔丁醇钠会水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸铯代替叔丁醇钠则可避免水解，也可得到高的收率。 Buchwald反应还对伯胺和仲胺有一定的选择性，优先和伯胺反应。芳胺和酰胺同时存在时，钯催化条件下，优先和芳胺反应，铜催化条件下优先和酰胺反应。芳胺和酚同时存在时，钯催化条件下，优先和芳胺反应，铜催化条件下优先和酚反应。

常用溶剂甲苯，二甲苯，1,4-二氧六环，四氢呋喃，DME。 对于底物为苯环类化合物，溶解性较好化合物，常用甲苯作溶剂； 对于杂环类反应，溶解性不好的底物常用1，4-二氧六环作溶剂。一些极性非质子性溶剂DMF, DMSO, DMA在有些反应中也有使用。另外醇类，如叔丁醇也是一个常用的溶剂，近期也也有文章报道利用乙醇和四氢呋喃混合溶剂进行Buchwald反应。

【 Org. Process Res. Dev.2021, 25, 457】

常用碱有： Cs2CO3， t-BuOK，t-BuONa； 溴化物与胺的偶联常用t-BuOK或t-BuONa作碱，三氟甲磺酸酯与胺的反应常用Cs2CO3作碱。 催化剂和配 体无固定搭配， Buchwald 反应常用的钯催化剂为： Pd2(dba)3,Pd(OAc)2， 常用配体为： P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos及下方配体。

配体对反应的影响很大，不同的配体收率差别很大。因此有时对不同的底物在做反应时经常要对反应的配体进行优化。 除了较早应用的P(o-tolyl)3，P(t-Bu)3等配体, 基于以上机理的研究，针对反应历程的各种阶段，发展了大量的新型配体：如双齿膦配体（CyPF-t-Bu，JosiPhos,Binap，XantPhos，DPPF等等），联芳基膦类配体（BrettPhos，RuPhos，XPhos，SPhos，BippyPhos等等），，等。这些新型配体的出现迅速增加了Buchwald-Hartwig偶联反应的底物范围和反应效率。

配体的选择是偶联反应成功的最关键因素，以应用最广泛的联芳基膦类配体为例，此类配体在空气中相对稳定，而且都是易于称量操作的固体。在此类催化剂中增加磷原子上取代基的体积可以加速还原消除历程（AdBrettPhos），而富电子的取代基有助于加强氧化加成能力。相连的芳基可以阻止P的氧化使催化剂更稳定，并加速还原消除，相连芳基上的取代基则可以加速LPd的形成，与P相连芳基上的取代基则有助于还原消除（Me3(OMe)tBuXPhos）。BrettPhos更加适用于伯胺的偶联反应，而RuPhos更适用于仲胺的偶联反应【Chem. Sci.,2011, 2, 27–50】。

反应需在无水无氧条件下进行，一般回流反应。操作基本相似。

操作一：

An oven-dried Schlenk tube was charged with cesium carbonate which had been finely ground with a mortar and pestle (1.4 eq) in a nitrogen-filled glovebox. The tube was capped with a rubber septum and removed from the glovebox. The tube was then charged with Pd2(dba)3 or Pd(OAc)2 and BINAP or PPF-OMe, and purged with argon. The aryl bromide (1.0 eq), the amine (1.2 eq), and toluene (2 mL/mmol halide) were added, and the mixture was heated to 100 oC with stirring until the starting material had been consumed as judged by GC analysis. The mixture was cooled to room temperature, diluted with ether (20 ml), filtered, and concentrated. The crude product was then purified by flash chromatography on silica gel.

操作二：

Pd(OAc)2 (0.025 mol%) and P(t-Bu)3 or Xantphose (0.10 mol%)(Phosphine/Pd=4:1) were added to the suspension of aryl halide (40 mmol), diarylamine (40 mmol) and NaOtBu (48 mmol) in o-xylene (60 mL) in N2 atmosphere. The mixture was heated for 3 h at 120 oC. Subsequently, it was cooled to room temeperature. H2O (60 mL) was added to it, the organic layer was separated and concentrated. The crude product was then purified by flash chromatography on silica gel or re-crystallization with MeOH/THF.

常见的条件汇总

催化剂的1或4，为相应的L1或L4与苯乙胺和氯化钯络合物，如

反应机理

反应机理 通常是 经过以 一下几个历程进行的 ： 氧化加成，胺配位，脱质子，还原消除。反应中钯源影响活性催化剂的形成，配体在氧化加成，胺络合以及还原消除过程中起作用。碱主要在脱质子过程中起作用，但是碱会影响底物的官能团兼容性。

催化循环：

反应实例

【J. Org. Chem.1996, 61, 1133-1135】

【J. Am. Chem. Soc.1996, 118, 7217-7218.】

【J. Org. Chem.1999, 64, 5575-5580】

【J. Org. Chem.1999, 64, 4224-4225】

【Bioorg. Med. Chem. Lett.2000, 10, 183-187】

【Tetrahedron Lett.2000, 41, 355-358】

【Org. Syn.2002, 78, 23-30】

【J. Org. Chem.2004, 69, 9135-9142】

【Tetrahedron2004, 60, 5737-5750】

【J. Org. Chem.2007, 72, 3606-3607】

【Synthesis2008, 2764-2770】

【J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 3085−3092】

【J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 5194−5200】

日本京都大学的Yoshiaki Nakao课题组以芳硝基化合物和胺为底物，在Pd催化下，首次实现了二者的Buchwald-Hartwig交叉偶联。反应产率较高，底物范围广，为断裂Ar-NO2键实现其他新颖的交叉偶联反应提供了参考。

【 Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 13307–13309】

【J. Org. Chem.2019, 84, 4873−4892】

Stephen Buchwald1982年在Jeremy Knowles 的指导下在哈佛大学获得Ph.D.。他现在是麻省理工的教授。

1990年John Hartwig 在Robert Bergman 和 Richard Anderson的指导下在加州大学伯克利分校获得Ph.D. 。2006年他从耶鲁大学转到了伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校，2011年后又从UI-UC转到了加州大学伯克利分校从事研究工作。Hartwig 和 Buchwald分别独立的发现了此反应。

相关文献

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参考资料：

一、J.J. Li, Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications, Buchwald–Hartwig amination，page 91-94.

二、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, László Kürti andBarbara Czakó, Buchwald-Hartwig cross-coupling, page 70-71.