【Angew. Chem. Int. Ed.】加速药物发现：磺酰肼试剂工具箱实现高效、普适性分子砌块偶联

图片来源Angew. Chem. Int. Ed.

前言：

在成功的药物化学研发中，从苗头化合物向先导化合物的转化常成为药物发现过程的关键瓶颈。该过程通常需要通过计算、经验直觉与化学合成相结合的方式，对化学结构进行递归式优化，并同步测定其物理性质与生物效应。其中耗时最长的环节——每个精细优化类似物的从头化学合成——会显著延缓临床候选物的开发进程。

众多成功药物研发案例表明，通过引入微小基团实现的精细结构修饰可能带来突破性进展，如文献中广泛记载的"神奇甲基效应"。尽管结构"简单"，甲基在提升溶解度、锁定构象及增强生物活性方面始终占据特殊地位（如图1a中化合物1所示）。文献中大量构建C(sp2)-Me键的方法也进一步印证了其重要性。此外，为改善候选药物（如2、3、4、5）的药代动力学和理化性质，功能化甲基（如–CH2OH、–CHF2、–CD3及–CH2NH2）常作为简单甲基的替代物被广泛研究，并为后续官能团化提供可能。

类似地，其他小分子片段（如环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基及双环[1.1.1]戊基）不仅能产生同等增效作用，还可引入氢键作用、增强代谢稳定性及调节亲脂性。传统钯催化双电子路径（如 Suzuki、Kumada、Negishi和Stille偶联）在引入这类C(sp3)小片段时，常因试剂不稳定、合成困难或成本高昂而受限，尤其对于特殊片段如-CD3、氧杂环丁烷基、CH2CN或双环[1.1.1]戊基。某些情况下，对贵金属催化剂或苛刻反应条件的要求也限制了其应用范围。因此，现代单电子（通常为镍催化）转化策略正日益受到青睐。

然而，传统自由基交叉偶联依赖外源氧化还原体系，如金属还原剂、电化学或光化学手段（包括近期报道的气态烷烃C-H官能化技术）。为解决这些缺陷，本研究开发了包含15种小分子磺酰肼试剂的通用工具包，用于实现氧化还原中性的自由基交叉偶联。该工具包通过一系列合成方法展示了含烷基磺酰肼小片段的多样化反应性，从而建立了一个模块化、操作简便且高效的平台，可在温和条件下将多种热门小分子片段连接至（杂）芳环，无需额外添加氧化剂、还原剂或昂贵催化剂（图1b）。依托磺酰肼类化合物（易于合成储存的晶体固体）的稳定性与制备便捷性，该策略不仅突破了现有技术局限，更提供了可放量生产的实用解决方案，为药物发现及其他合成领域的化学空间探索赋能。

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尽管已有多种已知方法可通过与（杂）芳基卤化物的交叉偶联引入C(sp3)小片段，但图2以便捷的用户指南形式，按有效载荷（小分子片段）和载体（反应性基团）对现有文献方法进行了系统梳理。以甲基化为例，最早可追溯至1967年使用LiCu(Me)2的报道，但多数方法仍依赖于钯催化的 Suzuki 反应（图2首行）。尽管涉及易燃和/或有毒试剂，Negishi、Kumada 和 Stille等传统钯催化反应仍有应用。基于镍催化与Me-X（X = 卤素、拟卤素、羧基、Redox-Active Ester）的自由基方法也已成熟。

尽管仅相差三个中子，CD3基团的引入方法却更为有限（图2第二行）。相应的 Suzuki 反应需使用成本高昂的硼衍生物，而有机金属试剂则价格昂贵或尚未见报道。当前最先进的方法依赖于使用CD3卤化物和拟卤化物的交叉亲电偶联。类似地，CHF2基团的引入受限于繁琐的试剂合成（如nBu3SnCHF2、(HCF2)2Zn(DMPU)2）、有限的底物范围或昂贵试剂的要求（图2第三行）。廉价试剂TMSCF2H的应用仅适用于芳基碘化物或需钯催化。因此，目前主导该转化的是使用气态试剂（CHF2Cl或CHF2Br）和拟卤化物的净还原方法，仍有改进空间。

（杂）芳基卤化物的直接或保护化羟甲基化已通过钯催化方法实现，但脱羧替代方案适用范围有限（交叉亲电偶联尚未见报道，图2第四行）。氨甲基化和氰甲基化通过 Suzuki 反应已有充分先例，但其他方法要么未知，要么仅限于窄范围芳烃（图2第五和第六行）。基于Pd/Ni/Cu催化的实用脱羧氰甲基化已有报道。类似地，芳基乙酸衍生物的制备通过脱羧方法最为高效（图2第七行）。

环丁基化和环丙基化在文献中较为突出（图2第八行），研究者可从涵盖几乎所有前述方法的多种方案中选择。相比之下，氧杂环丁烷和氮杂环丁烷环的引入（图2第九行）最显著的方法在于交叉亲电偶联和脱羧偶联，而有机金属方法在适用范围或试剂可得性方面存在不足。最后，苯环等排体BCP单元的引入需要特定的有机金属试剂作为活化剂或偶联伴侣，这显著缩小了适用芳烃的范围（图2第十行）。

总而言之：(i) 许多片段的后期引入仍具挑战性；(ii) 目前尚未建立适用于所有小分子片段的通用反应性载体。如下文所述，基于磺酰肼的氧化还原中性自由基偶联平台能良好应对这一挑战，因其可耐受多种官能团和（杂）芳环，且易于放大或缩小规模。本文详述了15种新试剂的合成与应用，它们能以氧化还原中性方式、以高度操作简便性，将小分子量富C(sp3)片段引入（杂）芳基卤化物。

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开发了一个包含15种磺酰肼试剂的统一工具包，能够实现14种不同C(sp3)富集小分子片段与（杂）芳环的氧化还原中性自由基交叉偶联。该方法通过提供模块化、高效且操作简便的平台，解决了药物化学中长期存在的难题——在温和条件下无需外源氧化剂、还原剂或昂贵贵金属催化剂，即可引入多种小分子片段（包括甲基、三氘代甲基、二氟甲基、氰甲基、羧甲基、环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基及双环[1.1.1]戊基等）。

此项工作的意义远超其直接合成价值。该工具包通过加速类似物的从头合成，赋能药物化学家更快速、高效地探索化学空间，攻克了苗头化合物至先导化合物优化过程中的关键瓶颈。其温和的反应条件与后期官能团化的兼容性，使其在复杂分子修饰方面展现出特殊价值——生物相关杂环的成功羟甲基化和氨甲基化便是明证。此外，磺酰肼作为镍催化氧化还原中性自由基交叉偶联的新型偶联伴侣，拓展了合成化学的工具箱，提供了一种能克服传统双电子及多种单电子方法局限性的通用反应基团。

总之，磺酰肼试剂工具包代表了合成化学领域的重要进展，为将小分子片段连接至（杂）芳环提供了稳健实用的解决方案。其在加速药物化学研发、实现后期修饰、启发自由基偶联新创新方面的潜力，使其成为药物发现及其他领域的宝贵资源。随着该平台促进用于构效关系研究的多样化分子库快速构建，预期它将推动新一代疗法设计与合成实现新突破。

参考文献：

Accelerating Medicinal Chemistry: A C(sp3)-Rich Fragment Toolbox for Redox-Neutral Cross-Coupling

Angew. Chem. Int. Ed.2025

https://doi.org/10.1002/anie.202517207