CRISPR基因编辑被证明显著降低了顽固性胆固醇和甘油三酯

在全球首例人体临床试验中，科学家采用一次性CRISPR基因编辑技术关闭了肝脏“脂肪刹车”基因，仅一次治疗就有效降低了患者难以控制的低密度脂蛋白（LDL，俗称“坏胆固醇”）和甘油三酯水平，这些患者此前在常规治疗下指标依然居高不下。

据悉，ANGPTL3基因被称为肝脏脂肪“刹车”，它会指示身体减慢对低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯等脂类的清除速度。部分人由于基因突变与生俱来失去该“刹车”，使得相关脂类水平异常偏低。

澳大利亚维多利亚心脏医院与维多利亚心脏研究所及莫纳什大学合作，首次在人体开展模拟上述天然保护状态的基因疗法试验，旨在帮助难治性高脂血症患者。

试验负责人、维多利亚心脏医院及研究所主任Stephen Nicholls教授表示：“预防心脏病是最有效的方法，也是全球男性与女性的首要致死原因。基因编辑技术开启了医学治疗新前沿，这项开创性试验意义重大。”

ANGPTL3基因几乎完全在肝脏产生蛋白，并释放入血液。血液中，脂蛋白脂肪酶（LPL）附着于血管壁，可分解甘油三酯使组织利用或储存脂肪。ANGPTL3通过抑制此酶降低脂肪清除效率，也抑制重塑高密度脂蛋白（HDL，“好胆固醇”）的酶，导致胆固醇和甘油三酯清除减慢，血中水平偏高。

而那些天生丧失ANGPTL3功能突变的人，三种脂类（甘油三酯、LDL和HDL）均异常低，称为家族性联合低脂血症，同时心血管疾病风险较低。抑制或关闭ANGPTL3通常被认为有益于防治心脏病。

此次应用的CTX310是一种创新型CRISPR-Cas9基因编辑疗法，旨在令常规治疗难以奏效患者获得类似先天保护效应。

试验共招募15名高脂血症成年患者，均未能通过常规药物降低脂类水平。每人只需一次CTX310静脉滴注，剂量从0.1至0.8毫克/公斤不等。注射约两周后，LDL和甘油三酯指数开始下降。

据报道，最高剂量治疗后60天，患者LDL胆固醇降低约50%，甘油三酯下降约55%。整个一期试验数据进一步显示，高剂量组最大降幅均超80%。

治疗效果至少维持60天（初期随访数据长度），副作用多为轻度短暂，如流感样症状，未见严重安全隐患。参与者将接受长达15年随访，这也是体内基因编辑的常规监测要求。

Nicholls教授指出，“CTX310一期试验表明该疗法可行且安全。如果未来更大规模试验数据得到验证，这种一次性治疗每年有望挽救数百万心脏病患者。”

此项临床突破意义重大。其一，把以往主要针对罕见遗传病（如镰状细胞贫血）的CRISPR基因编辑扩展到影响人群极广的心血管病风险因素——高LDL和高甘油三酯。其二，本疗法仅需一次，直接解决了现实中患者难以长期坚持服用他汀类或注射降脂药物的难题。而目前多数药物通常只能降LDL或甘油三酯中的一种。

当然，仍需注意试验局限：此次为小规模早期安全性和生物学效应试验，并未涵盖心梗或脑卒中终点，距离临床应用尚需数年。随访仅60天，长期疗效未知。此外，一旦关闭ANGPTL3基因无法逆转。最后，治疗可及性问题也值得关注，若定价参照其他基因疗法，单次治疗成本或高达六位数美金，极高风险患者仍可能具成本效益，但有关医疗公平与经济议题需进一步讨论。

若后续更大规模和更长期临床试验能够重复上述效果，CTX310具有极大潜力。

Nicholls教授最后表示：“一次性疗法若能持续生效，将成为心脏病预防新里程碑，有助于简化治疗、减少持续支出、减轻医疗系统压力，同时提升患者生活质量。”