上海
撰文|存中一贯
高级别浆液性卵巢癌（advanced high-grade serous ovarian cancer,HGSOC）是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其预后极差【1,2】。尽管大多数患者初期对铂类化疗有反应，但绝大多数患者会出现肿瘤复发，并最终死于该疾病。治疗失败的主要原因是癌细胞产生了耐药性。目前普遍认为，耐药性是由肿瘤内预先存在的、具有不同特性的细胞亚群（克隆）在治疗的选择压力下被筛选、扩增所导致，这是一个典型的肿瘤进化过程【3】。然而，在患者体内实时检测这一细胞进化动态却极具挑战性，因为无法对患者进行连续的肿瘤取样。因此，开发一种简便的、非侵入性、可重复的肿瘤细胞克隆追踪方法对于理解耐药机制、指导临床决策和优化治疗方案至关重要【4】。
近日，来自美国纪念斯隆凯特林癌症中心的Sohrab P. Shah带领团队在Nature杂志发表了他们最新的研究成果，题目是
Tracking clonal evolution during treatment in ovarian cancer using
cell-free DNA，他们开发了一种利用游离DNA（ctDNA）追踪肿瘤细胞克隆亚群的综合方法，命名为CloneSeq-SV。
CloneSeq-SV的核心在于结合两大技术优势：一是利用单细胞全基因组测序对治疗前的肿瘤组织进行scWGS分析，以高分辨率解析肿瘤在诊断时的克隆组成和结构，通过构建系统发育树，可以准确区分主要突变（存在于所有癌细胞）和克隆特异性突变（仅存在于特定克隆亚群），克服了传统批量测序方法的不确定性；二是基于结构变异（structural variants, SVs）的游离DNA克隆追踪，本研究聚焦于SVs（如染色体易位、倒位、大片段缺失/重复等）作为克隆追踪的标志物，与SNV相比，SV的断点序列是独一无二的，几乎不可能由测序错误随机产生，另外在ctDNA含量很低时也能检测到SV。
利用上述建立好的技术，研究人员对18名HGSOC患者进行了长期的追踪检查，并得到以下关键发现：所有患者初始治疗过程中，肿瘤负荷以及血清标志物CA-125的浓度下降，主干结构变异（truncalSVs）的ctDNA等位基因变异频率（variant allele frequency,VAF）也下降。在首次复发前最近的时间节点，通过truncal SVs追踪检测发现所有患者的ctDNA均呈阳性，此时，检测truncal SVs比检测单独的驱动基因突变更有效，因为一些基因突变还未能检测到。初始化疗完成至肿瘤第一次复发期间，患者体内的SVs状态发生根本性变化，一些初诊时存在的SVs消失，而另外一些则成为复发后肿瘤中的主导克隆。
比如044患者，初诊时患者体内携带两种主要克隆（克隆B和克隆E），其中，克隆B含有ERBB2基因的高水平扩增突变，而克隆E中则不含有此突变。患者化疗后84天实现CA-125的明显下降以及在第156天实现ctDNA清除，但在第449天重新复发，并接受第二次化疗。复发后的cfDNA样本中仅检测到了克隆B，且对化疗不敏感，二次复发后接受靶向ERBB2的抗体疗法T-DXd，获得了持续3年的完全缓解。这证明了基于克隆演化的动态监测可以为后续精准治疗提供关键决策依据。
其他患者的动态监测情况与上述患者类似，同样说明复发时的耐药克隆并非全新产生，而是在诊断时的肿瘤中就已经存在，铂类化疗清除了药物敏感性克隆亚群，而具有耐药潜力的克隆亚群则被选择、扩增为复发时的主导克隆。而实时、动态的克隆演化监测具有巨大的临床转化潜力，能够为调整治疗策略提供关键信息，从而实现进化指导的适应性治疗。
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09580-0
制版人： 十一
参考文献
1. Kurta, M. L. et al. Prognosis and conditional disease-free survival among patients with ovarian cancer. J. Clin. Oncol. 32, 4102–4112 (2014).
2. Siegel, R. L., Giaquinto, A. N. & Jemal, A. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J. Clin. 74, 12–49 (2024).
3. Black, J. R. M. & McGranahan, N. Genetic and non-genetic clonal diversity in cancer evolution. Nat. Rev. Cancer 21, 379–392 (2021).
4. Strobl, M. A. R. et al. To modulate or to skip: de-escalating PARP inhibitor maintenance therapy in ovarian cancer using adaptive therapy. Cell Syst. 15, 510–525 (2024).
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