健康地“减肥”，加速下一代减重疗法研发

编者按：随着司美格鲁肽和替尔泊肽等创新多肽药物的问世，肥胖治疗领域迎来了重要突破。新一代减重疗法通过靶向调控多条关键生理信号通路，不仅有望实现更显著的减重效果，还可能有助于维持肌肉质量、减少反弹，从而为患者提供更高质量的减重治疗选择。为推动这类疗法的研发，药明康德旗下生物学平台（WuXi Biology）已建立了多种模拟人体肥胖的动物模型，帮助合作伙伴在临床前阶段高效、精准地评估候选药物。

肥胖已成为全球性的公共健康挑战。《2025年世界肥胖报告》指出，到2030年，全球将有超过29亿成年人的体重超重（BMI≥25 kg/m²），其中11亿人将达到肥胖标准（BMI≥30 kg/m²）。更为严峻的是，肥胖与2型糖尿病、高血压、冠心病、中风及多种癌症等慢性疾病密切相关，这使得探索安全有效的干预手段已变得尤为迫切。

令人鼓舞的是，近年来司美格鲁肽和替尔泊肽等创新多肽药物的上市，为肥胖管理带来了突破性进展。这类新一代减重疗法通过靶向多条关键信号通路，不但能够实现显著且持续的减重，还可能有助于患者在治疗期间维持肌肉质量，并降低停药后的体重反弹风险，从而为肥胖患者带来提供更高质量、更具整体健康效益的长期管理策略。

靶向多重信号通路，提高减重效果

靶向多重信号通路，已成为当前多款处于后期临床开发阶段减重疗法的重要趋势。此类疗法通过协同调控胰高血糖素样肽-1（GLP-1），葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素（GCG）以及胰淀素等关键通路，旨在更全面地调节食欲、能量摄入与消耗，从而有望实现更优的减重效果。例如，安进公司的MariTide、诺和诺德的CagriSema、以及礼来公司的retatrutide，均是这类代表性的在研药物。

然而，此类多靶点药物的临床前评价面临一项关键挑战：标准啮齿类动物模型能否准确预测多靶点药物在人体中的综合疗效。

以GLP-1受体激动剂司美格鲁肽为例，由于人与小鼠的GLP-1受体高度同源，其在人体和高脂饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中均表现出显著减重效果。但情况在双靶点药物替尔泊肽上则更为复杂。在人类中，其疗效依赖于GLP-1与GIP受体的协同激活；而在常规DIO小鼠中，阻断GLP-1受体会完全消除替尔泊肽的疗效，而阻断GIP受体则对胰岛素分泌或血糖调节作用影响不大。这种差异表明，该药在小鼠中的效果主要来自GLP-1受体激活。这种差异很可能源于人和小鼠GIP受体的氨基酸序列同源性较低，使得小鼠模型难以完全模拟药物在人体中的真实药理反应。

为解决这一问题，WuXi Biology的代谢疾病团队开发了表达人类GIP受体的DIO小鼠模型。实验结果显示，与常规DIO小鼠相比，该模型在评估同时靶向GLP-1受体和GIP受体的减重药物时，能更好地体现双靶点药物的协同减重效果，并更准确反映药物对白色与棕色脂肪组织的作用。这些结果表明，表达人类GIP受体的小鼠模型能够更准确地反映人体药理反应，为评估多靶点减重药物的疗效提供更具转化价值的数据信息。

▲表达人类GIP受体的DIO小鼠模型评估多种减肥药物的实验结果（图片来源：参考资料[1]）

减重不减肌肉，健康减重的重要方向

尽管GLP-1类药物在减重方面效果显著，但研究发现，其所减轻的体重中有相当一部分源于肌肉流失，这可能进一步导致肌力减弱、活动能力下降，甚至影响整体代谢健康，这一风险在老年患者中尤为突出。因此，如何在减重过程中有效维持肌肉质量，已成为实现长期健康效益的关键挑战之一。

在这一背景下，靶向雄激素受体、激活素受体及肌肉生长抑制素等通路的多种在研药物应运而生，已进入临床开发阶段。研究表明，这些药物与GLP-1类药物联用，有望在减少脂肪的同时，有效维持甚至增加瘦体重，从而为患者提供更优的联合治疗策略。

WuXi Biology的研究团队也在实验中验证其开发的小鼠肥胖模型，能够在临床前研究中准确反映创新药物保存肌肉质量的效果。同时，团队具备进行多种肌肉功能检测的能力，包括对啮齿类动物肌肉力量和耐力的检测。

▲在小鼠模型中开展的肌肉功能检测结果（图片来源：参考资料[1]）

传统行为学测试方法容易受到个体差异和操作者因素的影响，导致数据的一致性不足。此外，由于肥胖本身常伴随活动能力的普遍下降，这使得准确评估抗肥胖药物对肌肉功能的具体影响也变得尤为困难。为克服这些限制，WuXi Biology开发了更精细、客观的电生理检测平台，通过监测肌纤维特征变化并量化肌肉应力，更全面、准确地评估肌肉功能与药效。

防止体重反弹，延长疗效持久性

减重药物研发的另一核心目标在于确保治疗效果的持久性。部分药物在停药后易引起体重的快速反弹，这不仅抵消了前期治疗收益，还可能因体重的剧烈波动带来额外的健康风险。因此，建立能够可靠模拟停药后体重反弹过程的临床前模型，已成为药效评估中的一项关键需求。

WuXi Biology团队已在DIO小鼠模型中开展了体重回升研究：在既定治疗期结束后停药，并持续观察3-4周。结果显示，停药后药物的抑制食欲作用迅速减弱，一些动物的进食量甚至超过对照组，导致体重明显回升。值得注意的是，回升的体重主要来自脂肪质量，而在减重阶段减少的则包括肌肉和脂肪。这种以脂肪为主的反弹不仅降低了治疗净收益，还可能恶化代谢状况。

这些发现强调了研发能够实现持久减重并在停药后最大限度减少反弹的药物的重要性。目前，靶向黑皮质素4受体（MC4R）、酰基辅酶A合成酶5（ACSL5）、以及激活素受体等信号通路的创新药物已经表现出减少GLP-1药物停用后体重反弹的效果。

▲在DIO小鼠模型中开展的体重回升研究结果（图片来源：参考资料[1]）

今年，《自然》杂志今年发表的一篇评论指出，减重疗法领域正迎来一个飞速发展的时期，创新疗法不断涌现。

作为全球药物研发创新的赋能者，药明康德通过一体化CRDMO服务平台，全面加速全球合作伙伴在肥胖以及相关代谢性疾病领域的创新疗法开发。展望未来，药明康德将持续助力全球合作伙伴推进减重药物研发进程，共同推动科学突破早日转化为惠及全球患者的创新治疗方案。

参考资料：

[1] Innovative R&D Strategies for Peptide Drugs in Obesity Treatment. Retrieved August 11, 2025, from https://wuxibiology.com/resource/innovative-rd-strategies-for-peptide-drugs-in-obesity-treatment/

[2] 2025年世界肥胖报告. Retrieved August 13, 2025, from https://data.worldobesity.org/publications/atlas-2025-cn.pdf

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