新靶点，新药物，能否为各类肺癌患者带来耐药解决方案？

作者：seacat

MTAP缺失（MTAP del）广泛存在于多种实体瘤中，而在非小细胞肺癌中检出率为8.2%。MTAP 缺失晚期肺腺癌患者中，63%存在可靶向治疗的驱动基因异常。在EGFR靶向治疗进展后，有相当一部分患者可检出继发性MTAP 缺失，这使其成为非常有潜力的治疗靶点。

今年的世界肺癌大会（WCLC 2025）报道PRAMT5抑制剂BMS-986504后线治疗MTAP缺失晚期非小细胞肺癌的初步数据，数据显示总体的客观缓解率为29%，EGFR突变、ALK阳性、KRAS突变患者以及肺鳞癌患者均有疗效，提示BMS-986504潜在适用范围相当广泛。

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MTAP缺失，有潜力的治疗靶点

ASCO 2024报道的一项研究显示，非小细胞肺癌中MTAP缺失的检出率为8.2%，MTAP缺失患者更有可能是亚裔和非吸烟者。

研究发现与MTAP非缺失肿瘤相比，MTAP 缺失肿瘤中EGFR和SMARCA2变异频率更高，而KRAS和RB1变异频率更低。研究纳入的患者中有193例IV期MTAP缺失肺腺癌患者。在这些IV期患者中，121/193（63%）例存在已获批非小细胞肺癌一线靶向治疗的驱动基因共变异，包括46%的EGFR敏感突变（26%的EGFR 19del，17%的EGFR L858R）。

在接受一线EGFR靶向治疗的非小细胞患者中，MTAP 缺失与靶向治疗停药时间（TTD）无显著相关性（MTAP 缺失与非缺失患者的中位TTD为19个月 vs 24个月，HR=1.2，P=0.57）。

69例患者在第三代EGFR 靶向药治疗失败前后具有配对的二代测序（NGS）基因检测数据，这些患者基线时不携带MTAP 缺失。而在第三代EGFR 靶向药耐药后，10/69（14%）例患者检出继发性MTAP 缺失，该频率高于其他已公认的第三代EGFR 靶向药耐药机制，在检出继发性MTAP 缺失的患者中，有4例患者未检出其他EGFR 靶向药耐药机制，6例患者同时存在另一种EGFR 靶向药耐药机制（EGFR 扩增：2例，EGFR C797S、EGFR L718Q、SCLC转化和MET 扩增各1例），提示MTAP 缺失是一个可用于克服耐药的治疗靶点。

图一 A EGFR突变在MTAP缺失肿瘤中富集，B IV期肺腺癌MTAP缺失中驱动基因变异频率

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对付MTAP缺失得靠PRAMT5抑制剂

MTAP基因是正常细胞的一个管家基因，对维持正常细胞功能至关重要。当肿瘤细胞发生MTAP缺失，MTAP功能丧失，就会导致对PRAMT5更加依赖，这个PRAMT5参与DNA修复、细胞周期、转录调控，对各种细胞功能具有至关重要的影响。对MTAP缺失的肿瘤细胞使用PRAMT5抑制剂，就导致肿瘤细胞死亡，而正常细胞因为MTAP基因正常，即使PRAMT5被抑制剂依然可以靠MTAP维持细胞功能，所以不会受到伤害。这种抑制B导致A基因变异细胞死亡的机制叫“合成致死”。

图二 PRMT5抑制剂的“合成致死”抗癌机制

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BMS-986504后线治疗非小细胞肺癌缓解率达29%

WCLC 2025大会报道了PRAMT5抑制剂BMS-986504后线治疗非小细胞肺癌的数据。

初步研究数据显示BMS-986504治疗35例非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）为29%，其中非鳞癌的ORR为28%，鳞癌为33%，TP53突变患者为41%。总体的疾病控制率为80%，中位起效时间（TTR）为4.3个月，比较慢，值得注意。非鳞癌的中位缓解持续时间（DOR）为10.5个月

• 7例EGFR突变患者有4例部分缓解（ORR 57%），中位DOR为8.6个月；
• 4例ALK阳性患者有2例部分缓解（ORR 50%），中位DOR为7.1个月；
• 8例KRAS突变患者有2例部分缓解（ORR 25%），中位DOR为11个月。

安全性方面，多数治疗相关不良事件（TRAE）为1/2级；13%为≥3级TRAE。治疗相关血液学毒性发生率较低，均为1-3级（贫血，8%；中性粒细胞减少症，7%；血小板减少症，6%）。 4%的患者出现严重TRAE，2%的患者因TRAE而停药；无患者因治疗相关的骨髓抑制而停药。未发生治疗相关死亡。

总的来说这个BMS-986504对于后线治疗有适度的疗效，不同病理类型，不同突变的非小细胞肺癌均有疗效，安全性初步看也过得去，但是起效比较缓慢，要4个月，因此这个药物是不是应该考虑联合用药呢？比如联合ADC或者化疗之类的。

图三 BMS-986504治疗非小细胞肺癌的肿瘤缓解情况汇总

图四 BMS-986504治疗非小细胞肺癌，肿瘤大小的时间变化

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多家药企开发PRAMT5抑制剂，国内试验已获批

当前全球范围内已有10多款PRMT5抑制剂进入到临床试验阶段，还有数十款处于临床前研究阶段。比如Tango Therapeutics公司在研疗法TNG462公布了早期临床结果，在多种肿瘤类型中展现了抗癌活性且耐受性良好，包括非小细胞肺癌和胰腺癌；安进（Amgen）在研的AMG 193的I期临床研究结果显示ORR为21.4%，在8种不同的肿瘤类型中观察到应答，包括鳞状/非鳞状非小细胞肺癌、胰腺癌和胆道癌；IDEAYA公司的IDE397治疗在MTAP缺失尿路上皮癌患者中， ORR为40%，在MTAP缺失鳞状非小细胞肺癌患者中， ORR约为38%。

国内也有多种PRMT5抑制剂获批临床试验，包括百济神州BGB-58067，勤浩医药的GH56、阿斯利康的AZD3470，而石药研发的MAT2A抑制剂SYH2039也可用于MTAP缺失肿瘤，并已获批在国内开展临床试验。

期待国内外这么多在研的MTAP缺失新药能有脱颖而出，为患者带来全新的靶向药。

参考文献

1、Rohit Thummalapalli, et al. Genomic landscape of MTAP deletions and association with EGFR alterations in NSCLC. 2024 ASCO Abstract #8599. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 8599). 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8599.

2、P. Janne,et al. OA08.01BMS-986504 in Patients With Homozygous MTAP-Deletion (Del): Clinical Results in Patients With NSCLC Enrolled in CA240-0007. Presented at WCLC 2025

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