慢性应激的健康代价：非稳态负荷驱动肾癌发生发展的机制与临床价值

*仅供医学专业人士阅读参考

慢性生理应激负荷可能是肾癌的致病风险因素及预后预测因子。

在全球范围内，肾癌的发病率呈持续上升趋势。除肥胖、高血压和吸烟等传统致病因素外，最新研究表明，慢性生理应激在其发生发展中也扮演着重要角色

近期，一项发表于BMC Cancer（BMC癌症）期刊的回顾性巢式分析研究系统探讨了非稳态负荷（Allostatic Load，AL）——一种涵盖神经内分泌、免疫及代谢系统慢性应激状态的综合指标——与肾癌发病及死亡风险之间的关联，并借助蛋白质组学中介分析与单细胞测序技术揭示了其潜在的分子机制[1]，本文旨在对该研究进行系统梳理与解读。

图1. BMC cancer杂志登刊该研究

AL与肾癌发病率、死亡率的相关性

AL与肾癌发病率：显著的正相关关系

在334,754名基线无癌参与者中，经过平均13.2年的随访，确认了1,060例肾癌发病结局。研究人员通过包含13项生物标志物（涵盖代谢、心血管、炎症系统及肝肾功能）的复合评分系统对AL进行量化，并将其按分值分为五等分组（Q1–Q5）。

结果显示，与AL最低组（Q1）相比，最高组（Q5）的肾癌发病风险显著增加，在多变量调整后风险比（HR）达1.70（95% CI，1.38–2.10），且随着AL等级升高，风险呈明显上升趋势（P＜0.001）。

当AL作为连续变量（0–100分）分析时，每增加1个单位，肾癌风险相应提高1%。值得注意的是，即使在构建排除血糖、血脂、血压等指标的非代谢性AL评分后，其与肾癌的关联依然显著（Q5 vs Q1: HR1.57）。这一发现提示，AL对肾癌的影响存在独立于经典代谢通路之外的作用机制。

图2. AL与肾癌发病率之间的关联

AL与肾癌患者死亡率：预后风险的独立预测因子

在针对357名基线前已确诊肾癌患者的死亡率分析中，高AL同样显示出强烈的负面预后关联。Q5组患者的全因死亡风险是Q1组的3.10倍（95% CI: 1.51–6.36）。尽管将AL按中位数或离散分组后部分结果因样本量限制未达显著，但其作为连续变量时，每增加1分，死亡风险仍上升12%（HR1.12；95%CI，1.01–1.25）。这一发现表明，AL可能是肾癌患者预后的独立预测因子。

图3. AL与肾癌死亡率之间的关联

心理、代谢与遗传因素对AL和肾癌关系的影响

心理社会因素

研究进一步探讨了27项心理社会指标与AL及肾癌的关系。线性回归分析显示，多数心理社会因素——如健康满意度和近两年应激压力均与AL评分相关。在Cox模型中，某些心理社会因素直接与肾癌风险挂钩：例如，“感到厌烦”（HR 1.22）、“神经紧张”（HR 1.20）与发病率上升相关；而在肾癌患者中，“孤独感”（HR 1.58）及近两年重大应激事件（HR 2.05）则显著推高死亡风险。

这些结果勾勒出一条从社会心理压力到生理AL升高，最后导致肾癌发生与恶化的通路。

肥胖、炎症及遗传

研究评估了AL与肥胖指标（如腰高比WHtR、脂质积累产物LAP）和炎症标志物（如中性粒细胞-高密度脂蛋白比值NHR、全身免疫炎症指数SII）的交互作用。分析显示，AL与炎症指标存在明显的累积风险增强模式：当两者均处于最高四分位时，风险比达到峰值（NHR: HR 2.70; SII: HR 2.76）。

此外，AL与多基因风险评分（PRS）存在交互：在高PRS人群中，AL对肾癌发病的影响更为显著（AL-Q5 HR 2.308；95%CI，1.720–3.097）；而在低PRS人群中，AL对死亡风险的效应更强（AL-Q5 HR 5.54）。这表明遗传背景可能关系到AL对肾癌不同结局的影响强度。

分子机制与临床转化：从蛋白质中介到风险预测模型

蛋白质组学中介分析

研究对36,120名参与者血浆中2,922种蛋白质进行中介分析（Med4way法），旨在找出连接AL与肾癌的潜在蛋白介质。在Bonferroni校正后，共识别出19种具有一致性中介效应的蛋白质。其中，HAVCR1（肝炎A病毒细胞受体1，亦称肾损伤分子-1 KIM-1）的中介比例高达72.69%。其他关键中介蛋白包括GDF15（41.93%）、TNFRSF11A（47.68%）、FSTL3（68.21%）和CD83（44.25%）。值得注意的是，磺基转移酶SULT2A1虽中介比例非最高（31.59%），但其本身与肾癌风险的关联最强（HR1.03；P＜0.001）。

研究进一步通过LOESS回归对中介蛋白进行纵向轨迹建模，研究识别出三种独特的蛋白质动态簇：

• 簇1（以HAVCR1为代表）：在诊断前约6年出现早期急剧升高随后下降，模式符合亚临床肾小管损伤，而非肿瘤分泌。

• 簇2（含GDF15、CD83）：表现为初期下降后趋于稳定，反映免疫调节与代谢稳态适应。

• 簇3（含TNFRSF11A、FSTL3）：在诊断前持续渐进上升，提示其参与慢性炎症与代谢紊乱驱动的肿瘤发生过程。

对一致性中介蛋白的富集分析进一步确认，它们显著富集于细胞因子-细胞因子受体相互作用、免疫系统调控、激酶活性正调控等通路，凸显了免疫代谢机制在AL相关肾癌致病中的核心地位。

单细胞分析：定位关键介质在肿瘤微环境中的表达

利用已发表的肾癌单细胞RNA测序数据，研究探查了中介基因在肿瘤微环境中的细胞定位。结果发现，GDF15主要在肾上皮细胞中高表达，FSTL3在成纤维细胞与部分免疫细胞中广泛表达；IL1RN与TREM2富集于巨噬细胞与髓系细胞；HAVCR1与FSTL3在肿瘤细胞区域表达显著；NOS3与CD83则主要见于内皮与免疫细胞区域。这些空间表达特征为理解上述蛋白如何参与肿瘤进展、免疫逃逸及血管重塑提供了细胞层面的依据。

临床转化：构建基于AL中介蛋白的肾癌预测模型

为评估AL相关蛋白的临床应用潜力，研究采用LASSO-Cox回归从19个中介蛋白中筛选出最具预测价值的4个标志物——NOS3、SULT2A1、HAVCR1、FSTL3，并结合性别变量构建风险预测模型。时间依赖性ROC曲线显示，该模型在5年、10年和15年的预测性能优异，曲线下面积（AUC）分别达到0.96、0.80和0.81。尤其值得注意的是，仅凭HAVCR1（KIM-1）单一指标构建的模型，其预测效能与五变量模型相当，凸显了该蛋白作为强大独立预测因子的潜力。

总结

本研究确认了AL是肾癌发病与死亡的独立危险因素，并揭示了其影响表现出剂量依赖性。研究进一步阐明了心理社会压力可通过升高AL间接加剧肾癌风险与不良预后的潜在路径。尤为重要的是，通过蛋白质组学中介分析，研究发现AL对肾癌的作用在很大程度上由特定的蛋白所介导。基于这些AL相关中介蛋白所构建的风险预测模型，特别是其中仅凭HAVCR1单一指标即可达到优异的预测能力，展现了显著的临床转化潜力。

值得注意的是，本研究发现的AL及相关中介蛋白，不仅在风险预测层面意义重大，更为肾癌的临床治疗策略提供了新的思路。一方面，AL评分或可作为患者分层工具，识别出因慢性应激而导致的预后可能较差的人群，从而制定更积极的综合治疗与随访方案。另一方面，关键中介蛋白如HAVCR1、FSTL3等，其本身不仅是生物标志物，更是潜在的治疗干预靶点。未来研究或可探索针对这些介质的干预手段，或通过管理AL本身来改善肿瘤微环境，这可能为增强现有免疫治疗或靶向治疗的疗效提供帮助。

参考文献：

[1] Xu C, Huo D, Liu Y, et al. Allostatic load and kidney cancer incidence and mortality: a genetic susceptibility and proteomic mediation analysis. BMC Cancer. 2025 Oct 14;25(1):1575.

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。