Nature | 揭秘肠道温和噬菌体 “潜伏-激活” 规律，发现关键激活信号

撰文|617

宏基因组研究已证实人类肠道中存在丰富的噬菌体。而作为肠道病毒群落的核心成员——温和噬菌体（可整合到细菌基因组中以原噬菌体形式潜伏的噬菌体），其如何与宿主细菌互作、响应肠道环境变化，长期以来是领域内的研究盲点。

据预测，高达90%的肠道细菌携带原噬菌体（整合到细菌基因组中的噬菌体DNA）。但这些“潜伏”的原噬菌体何时被激活、如何响应肠道环境信号、又如何影响细菌群落结构，缺乏实验探究与验证。

近日，澳大利亚 莫纳什大学Jeremy J. Barr团队在Nature杂志上发表了题为Isolation, engineering and ecology of temperate phages from the human gut的文章。该研究通过计算预测、大规模培养验证、人工合成细菌群落及基因编辑手段，首次系统揭示了人类肠道温和噬菌体的诱导规律、遗传特征及生态功能，为理解肠道病毒-细菌互作网络提供了关键突破。

作者对覆盖5个主要菌门的252株肠道细菌进行了原噬菌体预测，发现94%（237/252）的菌株携带原噬菌体序列——与此前的宏基因组研究预测结果一致。

随后，作者采用了一系列不同的条件对上述菌株进行诱导，以激活潜伏的原噬菌体，诱导条件包括标准培养基、经典诱导剂（不同浓度的丝裂霉素 C、0.5 mM过氧化氢）、潜在肠道相关诱导条件（不同浓度的甜菊糖、碳耗尽、短链脂肪酸耗尽）、人工合成细菌群落、人类结肠细胞共培养等。

图. 诱导原噬菌体的条件

但令人意外的是，最终仅有32%菌株（80/252）的噬菌体能够被激活，且在高质量原噬菌体预测结果中，仅18% 的预测原噬菌体（134/736）能在上述诱导条件中被激活。

这些被诱导的温和噬菌体大多数属于Caudoviricetes，其中一些与过去发现的LoVEphage和Hankyvirus等新型噬菌体家族密切相关。

与1241个人类肠道病毒组数据比较，发现68 个可诱导原噬菌体物种中，41%（28/68）可在肠道病毒组中检测到，表明研究发现的可诱导噬菌体并非 “罕见类群”，而是肠道病毒组的核心成员，具有重要生态意义。

此外，作者还发现，使用人工合成细菌群落与人类结肠上皮细胞（Caco2）共培养能够大幅提高噬菌体被激活的概率，可诱导35%的噬菌体种类，且有21%的噬菌体仅能在与Caco2细胞共培养时被激活。

为验证“人类细胞是否会直接触发诱导噬菌体”，团队选择了32个细菌分离株，比较了分离株在Caco2细胞裂解液、Caco2细胞及细胞培养基等条件下，潜伏噬菌体被诱导的情况。

结果显示，这三个条件共诱导了29个原噬菌体，其中有9个是此前标准条件下未检测到的 “新诱导噬菌体”。这一结果表明，人类肠道上皮细胞的裂解产物可能是原噬菌体激活的关键信号。

作者还发现，不同菌门的原噬菌体诱导效率存在显著差异。其中拟杆菌门的表现最佳，27%的预测原噬菌体能被激活，变形菌门的效率最低，仅12%的预测原噬菌体可被诱导。这一差异提示，原噬菌体的诱导能力可能与细菌门的遗传背景（如 DNA 修复机制、抗噬菌体防御系统）密切相关。

作者还观察到一个有趣的现象：拟杆菌门菌株中 68% 是 “多原噬菌体感染者”（携带≥2 个可诱导原噬菌体），远高于其他菌门的 29%。且多原噬菌体菌株中的噬菌体，平均能在 2.7 种条件下被激活，显著多于单原噬菌体菌株的 2.1 种 —— 提示多原噬菌体共存可能通过 “协同信号响应” 促进激活。

尽管计算预测结果显示大部分的肠道细菌都携带着原噬菌体，但是实验结果显示仅有少量原噬菌体可以被诱导激活。为何多数原噬菌体无法被诱导？

为探究这一问题，作者对比了“可诱导” 与 “不可诱导” 的高度相似原噬菌体，发现两者基因组成无显著差异，但不可诱导原噬菌体的 “整合 / 切除相关基因”（如转座酶、整合酶）存在更高的非同义突变率（dN/dS>1）。这一结果提示突变可能会导致上述噬菌体基因功能失活，从而使原噬菌体无法从细菌基因组中切除，变为 “永久潜伏”。

为验证这一猜想，团队敲除了可诱导噬菌体 ΦPomma 的 “DNA 转座蛋白基因”。结果显示：突变体在甜菊糖或过氧化氢处理下，噬菌体释放量下降 3.5-2.6 个数量级，且测序完全检测不到噬菌体 DNA 的扩增 —— 证明整合 （integration）/ 切除（excision）基因的功能可能是原噬菌体激活的 “开关”，其非功能性突变可能导致原噬菌体失活。

这一发现也解释了为何许多细菌会保留 “无功能” 的原噬菌体片段：通过突变关键基因，既能避免自身被裂解，又能保留噬菌体带来的有益基因（如抗逆基因）。

最后，通过比较5株高度相似（99% ANI）的拟杆菌分离株（携带相同两个原噬菌体ΦWilby和ΦPomma），作者发现：ΦWilby始终整合到 tRNA 基因位点（位点特异性整合），并会被优先激活；而ΦPomma为转座型原噬菌体，在 5 株菌中随机插入 4 个不同基因组位置，其激活效率因插入位点不同差异显著。

上述结果表明，原噬菌体的整合位点会直接影响其对诱导信号的响应，即使在遗传背景几乎一致的细菌中，整合位置差异也会导致诱导表型不同。

综上，该研究首次系统揭示了人类肠道温和噬菌体的 “潜伏 - 激活” 规律 —— 它们不仅受环境信号（如碳源、氧化应激）调控，更响应人类宿主细胞的状态；而原噬菌体的遗传特征（整合 / 切除基因、整合位点）与共存模式（多原噬菌体感染）共同决定其诱导效率。这些发现不仅填补了肠道病毒生态研究的空白，更为微生物组精准调控与噬菌体疗法的开发提供了关键理论支撑与实验基础。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09614-7

制版人： 十一

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