Adv Sci丨卢春/李婉/严沁团队揭示猴痘病毒复制新机制及潜在干预策略

自2022年初以来，猴痘病毒（MPXV）引起的猴痘（Mpox）疫情在全球持续蔓延，并先后两次被世界卫生组织（WHO）列为 “国际关注的突发公共卫生事件”。在巨大的猴痘疫情压力下，我国也面临着严峻的境外输入和境内传播风险，严重威胁着人民的生命健康。尽管近期猴痘疫苗研究取得了令人振奋的进展，但有效的特异性药物仍然匮乏。因此，深入阐明MPXV的复制机制，对于研发特异性猴痘疫苗和药物、制定全新治疗策略至关重要。

近日，南京医科大学卢春、李婉、严沁团队，联合中国农业科学院长春兽医研究所李霄团队共同在Advanced Science在线发表题为Blocking lysine crotonylation and aerobic glycolysis as targeting strategy againstmpoxvirus replication的研究论文。该研究通过阐明MPXV依赖蛋白质巴豆酰化修饰调控宿主代谢重编程以促进自身复制的机制，证实蛋白质巴豆酰化修饰和有氧糖酵解是治疗猴痘的特异性抗病毒药物靶点。

由于缺乏独立的代谢网络，病毒在进化过程中形成了操纵宿主代谢系统的策略，以此满足自身复制的需求。有氧糖酵解（即Warburg效应）最初在癌细胞中被发现。这类细胞高水平摄取葡萄糖，主要通过乳酸脱氢酶（LDH）将葡萄糖代谢为乳酸，而非通过线粒体呼吸和氧化磷酸化（OXPHOS）利用葡萄糖产生ATP。大量证据显示，多数病毒利用有氧糖酵解满足病毒颗粒的生产需求。因此，揭示病毒劫持的宿主代谢重编程机制在控制病毒感染中具有重要的治疗潜力。然而，有氧糖酵解在MPXV感染和复制中的作用仍不清楚。

作为重要的蛋白质翻译后修饰（PTM）类型，赖氨酸酰化修饰是蛋白质发挥功能的关键。随着质谱技术的不断进步，近年来发现多种新型赖氨酸酰化修饰类型，如巴豆酰化、琥珀酰化、乳酸化、2-羟基异丁酰化、β -羟基丁酰化、丙二酰化等。病毒可利用新型PTM机制确保其成功侵入宿主并进行复制。因此，破坏病毒劫持的PTM通路成为极具前景的抗病毒策略的前沿领域。

该研究团队发现MPXV感染可促进有氧糖酵解，其编码的I3蛋白是MPXV调控有氧糖酵解的关键。I3存在2-羟基异丁酰化、戊二酰化和巴豆酰化修饰，其中存在于第102位赖氨酸的巴豆酰化修饰对于其对有氧糖酵解的调节作用至关重要。机制方面，MPXV感染会促使酰基转移酶MYST1蛋白的表达，进而提升I3巴豆酰化修饰水平。发生巴豆酰化修饰的I3进一步与WDR26结合，从而保护WDR26免于泛素化降解，最终促进有氧糖酵解并支持病毒的复制。更为重要的是，使用特异性抑制剂MC4033靶向MYST1，或使用2-DG或DCA抑制有氧糖酵解均可有效控制MPXV复制。

综上所述，该研究从代谢重编程角度解析了MPXV复制机制，并开创性阐明了基于赖氨酸巴豆酰化修饰的病毒致病机理，为开发有效的抗猴痘病毒治疗药物提供了具有转化价值的新策略。

南京医科大学李婉副教授、卢春教授、严沁教授以及中国农业科学院长春兽医研究所李霄教授为共同通讯作者。南京医科大学病原生物学系博士生魏彭珺、中国农业科学院长春兽医研究所赵宗正副研究员为本文共同第一作者。

文章链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202509148

制版人：十一

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