NEJM丨CAR-T疗法解溃疡性结肠炎多药耐药困境

撰文丨亦

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种免疫介导的慢性肠道炎症性疾病，其黏膜炎症以大量适应性免疫细胞（T细胞、B细胞和浆细胞）与天然免疫细胞（中性粒细胞和巨噬细胞）的浸润为特征。当前溃疡性结肠炎的治疗手段主要是抑制T细胞的迁移和免疫细胞的细胞因子产生，尽管针对该疾病的靶向治疗已取得显著进展，但仍有相当数量的患者表现为无应答，且持续遭受着腹痛、血便、生活质量低下以及结直肠癌等疾病相关并发症的困扰【1，2】。

近日，来自德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Fabian Müller等人在NEJM上发表了一篇题为

CD19 CAR T-Cell Therapy in Multidrug Resistant Ulcerative Colitis

文章报告了一例采用自体靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞治疗一名21岁重度多药耐药性溃疡性结肠炎女性患者的病例。患者既往曾接受泼尼松、美沙拉秦、英夫利昔单抗、乌司奴单抗、奥扎莫德、非戈替尼、维多珠单抗、乌帕替尼以及环孢素联合米利尤单抗的治疗，但均未观察到临床缓解。且患者此前已拒绝接受结肠切除术，因此决定采用靶向CD19的双特异性T细胞衔接器贝林妥欧单抗对该患者进行治疗，但贝林妥欧单抗治疗（分三次给药）仅导致疾病活动度的短暂改善，且未能实现血液和结肠B细胞的持续清除，抗整合素αvβ6抗体水平也未降低。

基于以上背景，结合此前已证实的CD19 CAR-T疗法在B细胞介导的自身免疫性疾病中能诱导B细胞和浆细胞的深度组织清除。作者决定进行自体CD19 CAR-T细胞的输注以增强该患者B细胞的清除。于是作者在施行标准淋巴细胞清除化疗后，以每公斤体重1×10⁶个细胞的剂量输注了自体CD19 CAR-T细胞。随后检测到患者体内CAR-T细胞迅速扩增，并实现了外周及黏膜B细胞的清除（见下图A，B）。临床和生化指标随之缓解，且在14周的随访期间内持续维持（见下图C，D）。需要注意的是，在此期间未使用任何联合治疗。进一步地，内镜、组织学及超声评估均显示，黏膜随时间推移呈现愈合迹象。患者体重增加9公斤，并重返工作岗位。

治疗不良反应上，仅第3天发生一起自行缓解的1级细胞因子释放综合征。除此之外作者未观察到任何被认为与CAR-T细胞疗法相关的急性毒性事件。作者还提到无症状性低丙种球蛋白血症以及一起孤立性中性粒细胞减少事件，后者接受了一次粒细胞集落刺激因子治疗。

检测发现，治疗应答与粪便中分泌型IgA水平的下降以及血清抗整合素αvβ6抗体的消失相关。结合前文数据，说明CD19 CAR-T细胞疗法有可能在难治性溃疡性结肠炎中诱导快速的、无需药物维持的缓解。但需要注意的是，目前只有一例病例数据，未来需要更多临床数据验证，以评估该疗法的安全性与有效性，以及是否在不同患者亚群中呈现差异性等问题。

总的来说，文章披露了一名21岁女性多药耐药性UC患者接受CD19 CAR-T细胞治疗并获益，是首次将CD19 CAR-T细胞疗法应用于多药耐药性UC，并取得显著疗效。此前曾有研究尝试使用抗CD20药物利妥昔单抗治疗UC，但未显示疗效【3】，因此UC长期以来被认为是“B细胞非依赖”的疾病。该研究挑战了这一观点，并为对现有所有治疗无效且拒绝结肠切除的患者提供了新的治疗选择。

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMc2508023

制版人： 十一

参考文献

1. Sands BE, Feagan BG, Peyrin-Biroulet L, et al. Phase 2 trial of anti-TL1A monoclonal antibody tulisokibart for ulcerative colitis.N Engl J Med2024; 391: 1119-29.

2. Neurath MF. Strategies for targeting cytokines in inflammatory bowel disease.Nat Rev Immunol2024; 24: 559-76.

3. Leiper K, Martin K, Ellis A, et al. Randomised placebo controlled trial of rituximab (anti-CD20) in active ulcerative colitis.Gut2011; 60: 1520-6.

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