深度科学| Nat. Catal.：告别贵金属！廉价金属“铋”掀起绿色制药新革命

编者语：

“这项研究证明主族元素催化在解决化学合成关键挑战方面，具有不逊于甚至超越过渡金属的潜力和独特优势。”

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背景介绍

现代医药的进步，高度依赖于化学家们像搭积木一样，精准构建药物分子骨架的能力。其中，碳碳键构建是搭建有机分子，包括绝大多数药物分子的核心步骤。可以说，碳碳键的构建能力，直接决定了一个国家新药创制的水平。在众多构建碳碳键的反应中，Heck反应无疑是一颗璀璨的明珠。它由科学家理查德·赫克发现，并因其在合成领域的卓越贡献而荣获2010年诺贝尔化学奖（理查德·赫克（Richard F. Heck）、根岸英一（Ei-ichi Negishi）和铃木章（Akira Suzuki）因发展出“有机合成中的钯催化的交叉偶联方法”而获得此项殊荣。）。该反应能够高效地将烯烃（如苯乙烯）与卤代芳烃（如碘苯）连接起来，是合成许多药物关键结构单元的利器。然而，传统的Heck反应存在一个核心痛点：它高度依赖钯、铂等稀有贵金属作为催化剂。这些金属价格昂贵、储量有限，其开采和提炼过程更会对环境造成严重破坏。此外，它们可能残留在药品中，带来潜在的重金属毒性风险。多年来，科学家们一直梦想能找到一种廉价、无毒、储量丰富的金属来替代贵金属，实现“绿色”的Heck反应。

图1. 2010年诺贝尔化学奖获得者

2025年10月31日，德国马克斯·普朗克煤炭研究所Josep Cornell团队在Nature Catalysis期刊发表题为“Bismuth-photocatalysed Heck-type coupling with alkyl and aryl electrophiles”的研究论文。该研究开创性地利用廉价无毒的金属“铋（Bi）”，在蓝光照射下，成功驱动了Heck类型的偶联反应。这项研究不仅提供了一种贵金属的完美替代方案，更重新设计了整个催化过程的机理，为绿色制药和可持续化学合成打开了一扇新的大门。

图2. 图文总览

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图文解析

1.困境与突破：从“d轨道”到“p轨道”的范式转移

要理解这项突破的价值，我们首先需要了解传统Heck反应为何离不开贵金属。如图3所示，传统Pd催化Heck反应的精髓在于Pd原子最外层的d轨道（图3）。这些d轨道能够与反应物（如碘苯）发生“氧化加成”，形成关键的钯-碳中间体，并随后经历一系列精准的步骤，最终完成C-C键的构建。d轨道是过渡金属的“特权”，是它们催化能力的化学基础。而本研究的主角铋（Bi），是一种主族元素（位于元素周期表的p区），它最外层是p轨道，不具备d轨道的特性。这意味着，简单地让Bi去“模仿”Pd的催化路径是行不通的。研究人员为铋“量身定制”一条全新的催化路径。

图3. 设计原则和概念验证

2.神奇的铋催化剂：光与分子的共舞

研究团队设计了一种结构精巧的“钳形”配体分子（Bi-1, Bi-3，图4），它能像螃蟹的钳子一样紧紧抓住Bi原子，形成稳定的催化剂。该催化剂能吸收蓝光能量。在黑暗中，Bi催化剂（以Bi-3为例）稳定，当用蓝光照射反应体系时，光能被催化剂吸收，引发配体到金属电荷转移（LMCT）的过程。这导致Bi与碘之间的化学键发生均裂，产生一个高活性的二价铋（Bi(II)）物种和一个碘自由基（I•）。该光驱动Bi(III)到Bi(II)的转化，是整个新机制的灵魂。

图4. 反应发现与优化

3.广泛的适用性：从药物分子到天然产物

研究人员展示了极其广泛的底物适用范围。对于烷基Heck反应（图5），无论是带有给电子基团（如醚、硫醚）还是吸电子基团（如卤素、硼酸酯）的苯乙烯，都能顺利反应。更令人印象深刻的是，许多复杂的药物分子片段（如用于治疗神经系统疾病的药物分子）和天然产物结构，都能被成功地引入到最终产物中，且产率优异，立体选择性高（主要生成热力学更稳定的反式烯烃）。对于芳基Heck反应（图6），多种杂环芳基碘（如吡啶、喹喔啉等）都能很好地参与反应，为含氮杂环类药物分子的构建提供了新工具。

图5. 烷基Heck型反应范围

图6. 芳基Heck型反应范围

4.双轨制：铋催化如何应对不同“底物”？

这项研究的另一大亮点是，同一个铋催化剂，能够通过两种不同的机理路径，分别高效地耦合烷基碘和芳基碘这两种性质迥异的底物。

路径一：应对烷基碘的“LMCT/XAT”策略

当反应物是烷基碘（如碘代环己烷）时，其催化循环包括（图7a）：

（1）光活化：在蓝光照射下，催化剂前体Bi-3发生LMCT，产生高活性的Bi(II)物种。

（2）卤原子转移（XAT）：Bi(II)物种像一把“化学剪刀”，从烷基碘分子上夺取一个碘原子，生成一个烷基自由基（R·）并再生Bi-3。这一步巧妙避免了形成不稳定的铋-烷基中间体。

（3）自由基加成：生成的烷基自由基进攻苯乙烯的双键，形成一个关键的苄位自由基中间体。

（4）碘化与消除：该苄位自由基从另一个烷基碘分子上夺取碘原子，生成苄基碘化物，并产生新的烷基自由基，可能引发链式反应。最后，苄基碘化物在反应条件下极不稳定，迅速消除碘化氢（HI），生成最终的目标烯烃产物。

研究人员通过实验验证了这一机理（图8）。他们使用了一个环丙基取代的碘化物，该结构在遇到自由基时会像发条一样迅速“打开”环。实验果然检测到了环打开后的产物，为自由基路径提供了确凿证据。

图7. 可能的反应机理

路径二：应对芳基碘的“氧化加成/均裂”策略

当反应物换成芳基碘时，机理则有所不同（图7b）：

（1）氧化加成：催化剂Bi-1在光激发下，能够与芳基碘发生“氧化加成”，形成一个稳定的铋-芳基物种（Bi-Ar）。

（2）Bi-C键均裂：该铋-芳基物种在蓝光照射下，会发生Bi-C键的均裂，产生一个芳基自由基。

（3）自由基加成与终结：芳基自由基加成到烯烃上，随后经历一个质子耦合电子转移（PCET）过程，最终生成产物并再生催化剂。

这意味着，同一个铋中心，通过利用其+1和+3不同价态，以及光能的精准调控，能够以两种截然不同的方式激活两种不同类型的底物。这种“一核双机制”的特性在催化领域极为罕见，展示了主族元素催化巨大的设计潜力和灵活性。

图8. 机理研究

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总结

该研究采用廉价、低毒、储量丰富的金属Bi，成功替代了传统Heck反应中对昂贵、有毒、稀缺的贵金属（如钯）的依赖。这为制药工业和精细化工行业降低生产成本、减少环境足迹和保障供应链安全提供了切实可行的解决方案。其核心在于巧妙利用了光能来驱动关键的LMCT和XAT过程，将铋的氧化还原性质与自由基化学完美结合。实现了“一核双机制”，同一个铋催化剂能通过不同路径分别高效活化烷基和芳基碘化物，底物适用范围广，尤其能兼容复杂药物分子，显示出巨大的实际应用潜力。

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展望：巨人肩上前行

1. 扩展到非活化烯烃（如α-烯烃，甚至内烯烃的偶联反应中；

2. 开发新型催化剂，实现更温和、更节能的反应条件。

3. 从实验室的毫摩尔级反应到工厂的吨级生产

文献信息

Shengyang Ni, Alexios Stamoulis, Vanessa A. Béland & Josep Cornella, Bismuth-photocatalysed Heck-type coupling with alkyl and aryl electrophiles, Nature Catalysis, 2025, https://doi.org/10.1038/s41929-025-01438-y.

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