ADC再添新成员！Mol Cancer最新综述揭示ADC未来方向

2025年10月30日，国家药品监督管理局批准乐普生物的维贝科妥塔单抗（MRG003）上市，用于治疗复发/转移性鼻咽癌。作为靶向EGFR的抗体-药物偶联物，MRG003的获批标志着我国ADC药物研发的重要进展。

11月3日，香港中文大学康伟教授团队在《Molecular Cancer》发表重要综述，系统阐述了ADC药物的现状与未来。本文将结合该综述，探讨ADC药物的发展趋势。

从小分子化疗药物到第三代ADC的发展历程

ADC的基本结构与作用机制

ADC是通过化学连接子将单克隆抗体与高效细胞毒性药物结合的精准靶向治疗药物，其三大核心组件的协同作用决定治疗效果。抗体作为靶向载体，选择性识别肿瘤表面抗原，理想靶点应在肿瘤细胞高表达、正常组织低表达且能高效内化。连接子需在血液循环中保持稳定，在肿瘤细胞内高效释放载荷，新型"智能"连接子可实现多重刺激响应释放。

ADC的结构组成及作用机制

细胞毒性载荷需具备极强细胞毒性，包括微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂等类型，新一代拓扑异构酶I抑制剂还具有"旁观者效应"（Bystander Effect），能杀伤邻近抗原阴性细胞。ADC通过抗原结合、内吞、溶酶体释放载荷等步骤杀伤肿瘤细胞，部分还能诱导免疫原性细胞死亡，激活抗肿瘤免疫应答。

ADC的临床应用

截至2025年，FDA已批准15款ADC药物，覆盖超过15种肿瘤亚型，全球超过1300项临床试验正在进行。ADC靶点已从血液肿瘤扩展至实体瘤常见靶点如HER2、TROP2、Nectin-4等。

FDA批准的ADC药物

德鲁替康是首款获批用于HER2低表达乳腺癌的ADC。关键试验显示，ADC疗效优于传统治疗，德鲁替康将HER2低表达乳腺癌患者中位无进展生存期从5.1个月延长至9.9个月。

除成熟靶点外，HER3、B7-H3、CEACAM5等新兴靶点成为研究热点。ADC与免疫检查点抑制剂、靶向药物、化疗的联合策略可克服耐药、增强疗效，例如ADC诱导的免疫原性细胞死亡可能增强检查点抑制剂疗效。

当前挑战与新兴研究重点

ADC领域仍面临多重挑战。理想靶点稀缺，实体瘤中常面临表达异质性、内化效率不足等问题。连接子不稳定性导致药物提前释放，需要开发更稳定的新型连接子。耐药机制复杂多样，包括抗原丢失、内吞改变、溶酶体功能障碍和药物外排泵上调。

限制ADC药效的关键因素

此外，肿瘤免疫抑制微环境限制ADC疗效，多数ADC载荷缺乏免疫原性，无法有效激活适应性免疫。为应对这些挑战，双靶向ADC、膜通透性载荷和免疫刺激型ADC等新策略正在开发中。

新兴技术与潜在应用

新兴技术正推动ADC领域创新发展。AI技术可识别理想靶点，预测最佳药物抗体比率、连接子稳定性和载荷选择，显著提升ADC设计效率。纳米技术通过纳米载体增强ADC稳定性、肿瘤靶向性和生物利用度，并有望促进ADC穿越血脑屏障治疗脑肿瘤。

提升ADC药物靶向精度和递送效率的新策略

双靶向ADC通过同时结合两个抗原增强靶向精度，有效克服肿瘤异质性。个性化治疗基于患者肿瘤分子特征定制ADC，能够提高疗效并减少副作用，代表未来精准医疗方向。

结论与展望

ADC已成为癌症治疗的重要武器，但仍面临分子设计、耐药性、可及性等挑战。第三代ADC虽然改善治疗窗口，但增加了制造复杂性，需要在科学精密性与可负担性之间取得平衡，缩小全球治疗差距。

未来发展方向包括从"抗原依赖"向"机制多样性"转变，通过双靶向ADC、免疫刺激载荷和PROTAC-ADC等创新策略拓展治疗领域。基于机制的联合策略应遵循"机制互补性"原则，将ADC与免疫检查点抑制剂、靶向药物合理组合。

先进诊断技术如液体活检、空间转录组学将推动ADC向"反馈驱动、个性化"给药模式转变。ADC正从单功能细胞毒性载体向多维治疗平台演进，未来进展需要整合智能设计、合理组合和公平实施策略，充分发挥其治疗潜力。

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