Squidiff模型以扩散算法重建发育与药物响应轨迹

在显微镜下，研究者正在观察某个细胞的状态。它可能正在分化、受药物作用，或者被辐射轻微损伤。如果能预测它接下来会发生什么——会凋亡？转分化？恢复？——我们就能提前干预疾病、优化药物设计。

这一想法如今正在美国哥伦比亚大学（Columbia University）与斯坦福大学（Stanford University）等的研究团队手下变为现实。他们提出了一种名为 Squidiff 的基于扩散模型（diffusion model）的细胞状态预测框架，能在多种扰动条件下生成「未来的单细胞转录组」。

该研究以「Squidiff: predicting cellular development and responses to perturbations using a diffusion model」为题，于 2025 年 11 月 3 日刊登在《Nature Methods》。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41592-025-02877-y

细胞系统中的 AI 视角

在单细胞生物学中，常用 RNA 测序（scRNA-seq）来观察细胞的基因表达谱。但这些数据只是静态快照——研究者只能看到「此刻的细胞」，却看不到它「接下来的变化」。

以往的算法如scGen、GEARS尝试预测扰动后的状态，但都有局限：它们假设扰动与反应的关系是线性的；很难捕捉到细胞发育或药物反应中的非线性动态轨迹；对复杂多扰动（如药物联用、双基因编辑）往往失效。

Squidiff 的思路与之不同——它引入了扩散模型的时间逆推机制：通过学习细胞表达谱从「噪声」到「有序状态」的生成过程，模型不仅能还原静态数据，更能模拟状态转变的过程。

图 1：Squidiff 概述及其在合成数据上的性能。

Squidiff 可生成代表不同细胞状态的新转录组，并利用这些信息合并各种扰动条件，包括基因编辑和具有特定结构和剂量的药物化合物。接下来，它能在潜空间中逐步生成符合条件的未来表达谱。

Squidiff 集成了数据生成用的扩散模型和用于编码潜在表示的语义编码器，有了它，研究者就可以给模型「加一个条件」，例如「给予药物X」或「暴露在辐射剂量Y」，AI 就能输出该细胞在这些条件下的转录组预测。

AI 模拟发育、药物与辐射三类扰动

为了解释 Squidiff 框架，研究者们在多个数据集上验证了 Squidiff 的能力。

以 iPSC 分化的公共单细胞转录组学数据集为例，仅根据第 0 天和第 3 天的数据进行训练，Squidiff 就通过扩散和去噪过程有效地捕获了从第 0 天到第 3 天从 iPSC 到中胚层和最终内胚层细胞的状态变化。

Squidiff 还可以预测细胞对基因扰动和药物治疗的反应。通过利用向量运算，训练完毕的 Squidiff 模型可以跨条件泛化单细胞转录组数据，准确模拟复杂的细胞反应。在双基因敲除实验（ZBTB25 + PTPN12）中，Squidiff 成功预测出下游信号的非线性叠加模式，性能显著优于 scGen 与 GEARS。

图 2：Squidiff 预测细胞分化（部分）。

最后，团队将 Squidiff 应用于血管类器官（blood vessel organoid）暴露实验，模型准确再现辐射后炎症反应、p53 通路激活、细胞凋亡上调等转录信号，并进一步预测G-CSF（粒细胞刺激因子）处理可显著缓解这些分子变化。

细胞的预测方式

Squidiff 模型打开了一条用生成式模型做生物学假设演化实验的道路。这意味着研究者可以在不动细胞、不开实验的情况下，模拟不同药物、剂量或辐射条件下的基因表达变化。

在药物开发中，它能用于筛选最可能有效的组合；在放射生物学中，它能预测剂量–响应曲线与修复窗口。Squidiff 不仅能成为治疗应用的工具，而且可以继续完善揭示细胞适应、应激反应和命运决定的根本机制的途径。

未来的工作中，提高 Squidiff 的可扩展性和计算效率对于将其应用于大规模数据集并确立 Squidiff 作为一个更通用的基础模型至关重要。它仍需要整合更多的多组学数据，以此完善其预测机制。