为什么有些人经历创伤后更容易过度恐惧？Eva Mikics团队揭示操作性学习能力预测恐惧泛化的前额叶机制

恐惧反应本为生存所需，但若在安全环境中仍过度激活，就会导致PTSD等疾病。PTSD的核心症状之一正是“泛化性恐惧”，在无威胁时仍感到害怕。然而，仅10-20%的人会发展为慢性PTSD，说明创伤前的个体差异是关键。识别这些风险因素，对预防和精准干预至关重要。

基于此，2025年11月4日，匈牙利科学院Éva Mikics研究团队在Neuropsychopharmacology杂志发表了“Pre-trauma cognitive traits predict fear generalization and associated prefrontal functioning in a longitudinal rodent model”揭示了创伤前认知特质可预测恐惧泛化及其相关的前额叶功能改变：一项纵向啮齿类动物模型研究。

这项研究利用大鼠模型，通过纵向设计探索创伤后过度恐惧泛化（PTSD的核心症状之一）的预测因子和神经机制。研究人员在大鼠经历一次不可逃避的足底电击（模拟创伤）前，对其情绪和认知特质进行了全面评估；28天后，在安全环境中测试其恐惧反应，据此分为“易感”（高僵直）和“韧性”（低僵直）两类。结果发现，创伤前操作性学习能力较弱是预测过度恐惧泛化的最强行为指标。易感大鼠的内侧前额叶皮层（mPFC）表现出亚区活动异常及协调性下降，其中VIP/CRH阳性中间神经元可能起关键作用。进一步干预显示：沉默mPFC中的Crh基因可增强脑区激活、减少恐惧；而创伤后的操作性学习训练也能缓解恐惧泛化并改变mPFC的可塑性相关基因表达。这些发现表明，操作性学习能力与mPFC网络功能既是过度恐惧的易感标志，也是其调控核心，为PTSD的早期识别、预防和靶向干预提供了重要依据。

图一 对创伤前情感与认知特质预测创伤诱发恐惧泛化能力的评估

为了识别哪些创伤前的个体特质会增加创伤后恐惧泛化的风险，作者首先验证了能否可靠地将大鼠分为“易感”（高恐惧泛化）和“韧性”（低恐惧泛化）两类。实验中大鼠经历一次不可预测的足底电击，随后静养四周模拟PTSD的延迟和持续病程。之后分别在创伤相关环境（测试情境性恐惧）和安全环境（测试恐惧泛化）中评估恐惧反应。

结果显示：所有大鼠都形成了一致的情境性恐惧记忆，但在安全环境中，恐惧反应差异显著，且这种差异在多次测试中稳定存在，说明恐惧泛化是一种稳定的个体特质而非记忆能力差异所致。情境辨别能力也因组而异且无笼养同伴效应，排除了社会因素干扰。随机分析进一步确认：安全环境中的平均僵直水平是区分易感与韧性个体的关键指标。此外，易感大鼠在安全环境中恐惧消退更慢，提示其“安全学习”能力受损。

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在确认分组有效后，作者回溯分析了创伤前的行为数据。尽管在常规焦虑测试（如高架十字迷宫、旷场）中各组无差异，但在高威胁情境（如明暗箱、捕食者气味）下，易感组表现出更强的回避行为；而听觉惊跳反应则无组间差别。这表明：只有在高威胁条件下显现的类焦虑特质，对后续恐惧泛化有一定预测作用，但整体预测力有限。

图二 创伤前操作性学习和认知灵活性受损可预测创伤后恐惧泛化增强

尽管已有研究将较低的认知能力与PTSD联系起来，但其在个体易感性中的作用尚不明确。为此，作者在创伤前对大鼠进行了多项认知测试。

结果发现，除操作性学习外，各组在工作记忆、社会识别、空间学习等任务上并无差异。关键区别在于：易感大鼠在创伤前掌握操作性任务所需时间更长，学习能力明显较弱且这种能力与后续恐惧泛化程度显著负相关，学得越慢，恐惧泛化越严重。该结果在另一个独立实验中用更复杂的操作性任务得到验证。

此外，易感个体在认知灵活性（定势转换）和持续注意力（五项选择任务中遗漏更多）方面也表现较差，而抑制控制（Go/No-Go任务）的差异更多反映整体反应减少，而非特异性抑制缺陷。

简言之，创伤前操作性学习能力和认知灵活性的不足，是预测日后出现过度恐惧泛化的最强行为指标。

图三 创伤后的操作性训练有助于易感个体减轻泛化性恐惧

既然操作性学习能力能强烈预测恐惧泛化，作者推测认知与恐惧调控可能共享神经机制，于是尝试用创伤后的操作性训练作为干预手段检测是否能减轻恐惧泛化。他们让易感和韧性大鼠在创伤后接受一项高难度的操作性任务训练（或作为对照不训练）并在训练前确保各组在安全环境中的恐惧水平相当。

结果发现：训练并未削弱原有的创伤记忆，但显著加快了易感大鼠对安全环境的适应，即泛化性恐惧更快消退。

为探究背后的机制，研究人员分析了mPFC和海马中与PTSD相关的45个基因。结果显示，操作性训练在易感和韧性大鼠中都显著改变了多个与突触可塑性、神经活动和应激调节相关的基因表达，包括Bcan、Grm1、Igf1、Nlgn1、Nrxn1、Rtn4r、Fos、Crh、Maoa和Maob等。

这表明，创伤后的认知训练可通过激活mPFC-海马环路，重塑与可塑性和神经调节相关的分子通路，从而促进恐惧消退。

图四 mPFC Crh基因敲低可引起神经元过度活跃，并伴随恐惧表达的减少

研究发现，易感大鼠mPFC中Crh和Vip基因表达升高且VIP阳性中间神经元的激活模式异常，提示这些细胞可能在恐惧泛化中起关键作用。由于CRH和VIP常在同一类中间神经元中共表达，且CRH已被证实能增强压力相关行为，作者进一步通过在创伤后用shRNA沉默mPFC中的Crh基因来验证其因果作用。

结果表明：敲低Crh显著降低了大鼠在创伤环境和安全环境中的恐惧反应，同时增强了mPFC整体神经元的激活。更重要的是，在对照组中，mPFC活动与僵直行为密切相关，而Crh敲低后这种关联消失，说明神经环路的功能和行为输出已被改变。

简言之，抑制mPFC CRH信号不仅能减弱过度恐惧，还能重塑恐惧调控网络，证明CRH阳性中间神经元是驱动恐惧泛化的核心节点，也为靶向干预PTSD提供了新方向。

总结

该研究揭示了前额叶依赖的认知功能，尤其是操作性学习能力是预测创伤后恐惧泛化的核心易感特质。创伤前认知薄弱者更易发展出过度恐惧，而创伤后的认知训练可有效缓解这一症状，其作用机制涉及前额叶环路活动、可塑性相关基因及特定中间神经元（如CRH/VIP阳性细胞）的功能重塑。这些发现不仅为PTSD的早期识别提供了潜在的神经行为标志物，也为基于认知训练的预防和干预策略奠定了神经生物学基础，未来有望向临床转化，助力提升心理韧性、减少病理性恐惧。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02263-4

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