山东大学李石洋团队发现Xbp1控制结肠炎期间肠ILC2s的修复功能

溃疡性结肠炎(UC)的主要特征是炎症诱导的组织损伤，但受损的组织修复也推动疾病进展。

2025年10月30日，山东大学李石洋团队在Journal of Experimental Medicine（IF=10.6）在线发表题为“Xbp1 controls the reparative function of intestinal ILC2s during colitis”的研究论文，该研究发现Xbp1控制结肠炎期间肠ILC2s的修复功能。

这项研究表明，在UC和实验性结肠炎中，第2组先天淋巴细胞(ILC2s)是组织修复中的关键角色，由于内质网蛋白加工中断而功能失调。我们发现，肠道ILC2s的促修复功能依赖于未折叠蛋白反应(UPR)的IRE1α-Xbp1分支，由IL-25支持并受干扰素-γ (IFN-γ)抑制。在结肠炎期间，IL-25的丢失和IFN-γ的增加阻碍Xbp1 mRNA的剪接，削弱ILC2s介导组织修复的能力。从机理上讲，剪接的Xbp1通过促进二氢叶酸还原酶的表达来驱动叶酸依赖的一碳(1C)代谢。在翻译上，1C代谢物腺苷5΄-monophosphate减轻了ILC2特异性Xbp1敲除和野生型小鼠的结肠炎。该发现强调了UPR在感知肠道环境中调节ILC2功能的作用，并表明叶酸介导的1C代谢是UC治疗的潜在靶点。

溃疡性结肠炎(UC)是一种影响大肠内层的慢性炎症性疾病。UC中的异常炎症导致组织损伤。目前的治疗主要针对炎症，如针对TNF或IL-23的单克隆抗体。然而，受损的组织修复也有助于UC的进展。组织修复涉及各种肠细胞区室，其中第2组先天淋巴细胞(ILC2s)起着关键作用。尽管如此，UC中ILC2s的动态和调节机制仍不清楚。

ILC2s的促修复功能由2型细胞因子介导，主要是促愈合分子双向调节蛋白(Areg)，以及IL-5和IL-13。这些效应分子通过促进干细胞更新、激活簇细胞和/或增加杯状细胞粘蛋白的产生来帮助肠道组织修复。ILC2s的活性受到各种组织信号的微调，包括前列腺素、神经肽和细胞因子，如IL- 25、IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)和IL-18。在UC中，发炎的肠道经历了显著的变化，包括肠道上皮中未折叠蛋白反应(UPR)的失调，这有助于结肠炎的发病机理。值得注意的是，大多数关于结肠炎中UPR的研究集中于肠上皮细胞。尚不清楚UPR信号是否影响肠道免疫区室，特别是肠道ILC2s，并促进UC进展。

机理模式图（图源自Journal of Experimental Medicine）

该研究表明，在小鼠结肠炎组织中由于IL-25减少和IFN-γ增多导致ILC2中UPR分支IRE1α-Xbp1通路受损，进而破坏叶酸依赖性的一碳代谢。补充该途径的代谢产物AMP可以促进ILC2功能并缓解肠道炎症。研究结果揭示了UPR在感知肠道组织微环境并调控ILC2功能中的关键作用，并提示叶酸介导的一碳代谢可能成为溃疡性结肠炎的潜在治疗靶点。

山东大学齐鲁医院消化内科/高等医学研究院李石洋教授为本文独立通讯作者。山东大学高等医学研究院博士生崔艳艳、山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）消化内镜科医师赵子潇、山东大学高等医学研究院副研究员申静、博士生陈亚太、博士生田秋恒为本文共同第一作者。山东大学基础医学院袁得天教授、中国科学院上海营养与健康研究所邱菊研究员和清华大学郭晓欢副教授为本研究提供了重要帮助。

参考信息：

https://rupress.org/jem/article/223/1/e20250440/278426/Xbp1-controls-the-reparative-function-of