JEM丨黄波团队和张晓辉团队揭示“JAK2V617F”突变产生血小板增多或红细胞增多的机制

近日，中国医学科学院 北京协和医学院 基础医学研究所黄波团队联合北京大学人民医院张晓辉团队在Journal of Experimental Medicine发表了题为Heterozygous human JAK2V617F activatesAhRto drive essential thrombocythemia and promote thrombosis的 研究论文 。该研究揭示了JAK2V617F突变为何既可导致原发性血小板增多症（ ET ），又能引发真性红细胞增多症（ PV ）的分子机制，为长期困扰临床的“同一突变导致两种不同疾病”提供了答案。该论文同时入选 JEM 的期刊医学继续教育项目（ Journal-Based Continued Medical Education, CME ），体现了其在基础与临床转化研究领域的 重要价值 。

JAK2V617F 是骨髓增殖性肿瘤（ MPN ）中最常见的基因突变，存在于超过 50% 的 ET 患者和 90% 以上的 PV 患者中。巨核 - 红系祖细胞（ MEP ）是血小板和红细胞的共同前体，其分化方向具有拮抗性 ， 向巨核细胞分化则抑制红系发育，反之亦然。令人困惑的是，同一 JAK2V617F 突变在部分患者中导致 ET — 血小板过度增生，而在另一部分患者中却造成 PV — 红细胞异常增多。

研究发现，关键在于突变的 形式 不同。在 ET 患者中， JAK2V617F 主要以 杂合突变 形式存在，突变型与野生型 JAK2 形成异源二聚体，特异性激活 STAT1– AhR –RUNX1 信号轴，促进 MEP 向巨核细胞方向分化，导致血小板过度生成。 而在 PV 患者中， JAK2V617F 以纯合突变为主，形成同源 V617F 二聚体，激活 STAT5 通路而非 STAT1 ，造成红细胞增 多 。这一机制不仅解释了 ET 与 PV 的分化差异，也阐明了为何部分 PV 患者在红细胞升高的同时血小板 也 增多 — 因为其 MEP 群体中存在少量杂合突变细胞。

该研究 突破源于团队对 血小板增多 相关 疾病 的长期追踪与研究。此前，黄波团队在探究肿瘤患者血小板增多时发现，患者血清中 AhR 配体 犬尿氨酸（ Kyn ） 水平显著升高，通过激活 AhR –RUNX1 信号通路促使 MEP 向巨核细胞 方向 分化（ Nat Immunol. 2023;24:2042-52 ）。结合 课题组先前研究 ： IFN - γ 可以通过激活 JAK-STAT 信号诱导 产生 Kyn 的关键代谢酶 IDO1 上调 表达 （ Cancer Cell 2018;33:480-94 ） 。 作者 推测 JAK2V617F 突变可通过 STAT 上调 Kyn 合成酶 IDO1 表达，导致 Kyn 积累并激活 AhR 。进一步分析 ET 与 PV 患者骨髓样本，证实了在 ET 中 JAK2V617F 通过 STAT1– AhR –RUNX1 通路驱动血小板生成，而在 PV 中该通路被关闭。此外， AhR 激活还可通过 COX2–TXA2 通路增强血小板活性，解释了 ET 患者易发生血栓的临床现象。

在机制阐明的基础上，研究团队建立了携带 JAK2V617F 突变的人源化 ET 小鼠模型，并验证了靶向 AhR 的治疗潜力。结果显示， AhR 抑制剂能有效抑制血小板过度生成及高反应性，而不影响红细胞和中性粒细胞 等髓系细胞，具有较高的安全性 。随着多款 AhR 抑制剂已进入临床试验阶段， 该研究成果 未来有望加速应用于 JAK2V617F 突变 ET 患者的治疗 。

中国医学科学院 北京协和医学院 基础医学研究所黄波教授和北京大学人民医院张晓辉 教授为 本文的 共同通讯作者。 中国医学科学院 北京协和医学院 基础医学研究所 的助理研究员周力和直博生吴冬晓 为 论文的共同第一作者。

论文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20250153

制版人：十一

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