eBioMedicine丨张慧东/吴琳琳：双酚F暴露与TLR4 rs4986790（SNP）交互作用影响不明病因流产

近日，张慧东和吴琳琳教授团队 合作， 在国际 医学 期刊eBioMedicine发表了题为：Interactive effects of Bisphenol F exposure and TLR4rs4986790 on unexplainedmiscarriage的原创性实验研究成果。这项研究不仅揭示了双酚F（ BPF ）暴露是引发不明病因流产的新环境风险因素，还揭示了环境-基因交互作用共同影响流产的发生，发现BPF暴露与母体TLR4-A（而不是与 TLR4-G ）基因型相互作用而抑制滋养层细胞侵袭迁移，最终引发不明病因流产的发生。

一直以来，都认为是环境 - 基因交互作用来共同调控疾病的发生。对于流产而言，前期一些研究显示，某些基因的 SNP 位点可能与流产的发生密切相关，是流产的易感基因。但是，到目前为止，还没有任何关于环境和基因交互作用共同调控流产的报道。

BPF 是双酚 A 的一种常见替代品，主要应用于制造环氧树脂和聚碳酸酯塑料，常见于食品罐内壁涂层、饮用水管道涂层、牙科密封剂和一些消费品的塑料部件中 。 BPF 的广泛应用导致了其在环境中的高暴露 。 研究结果表明， BPF 是 日摄入最高的双酚类似物 之一 。 然而， BPF 暴露是否会引发流产，以及 是否通过与 基因交互作用 而影响流产 ，目前 完全未知 。

在本研究中， 我们对不明原因流产患者和健康对照组中的 BPF 暴露水平和 TLR4 rs4986790 基因型 （ TLR4-A 或 TLR4-G ）进行分析，发现 BPF 暴露与 TLR4 基因型存在显著的交互作用，且这种交互作用 显著地影响流产的发生 。 进一步发现 ， TLR4-A 比 TLR4-G 更容易与 β2GPI （ β-2 糖蛋白 I ）结合 ， 从而更显著地激活下游信号通路而抑制滋养层 细胞 的 迁移和侵袭。 BPF 暴露 会同时促进 TLR4-A 或 TLR4-G 的转录 ， 并增加细胞膜中 β2GPI 的 含量。因此， BPF 暴露会导致 TLR4-A 与 β2GPI 的结合更加紧密，更显著 地抑制下游 MMP9 和 RAC1 的 蛋白水平，从而 抑制滋养层 细胞 的 迁移和侵袭。 相反， BPF 暴露 对 TLR4-G 与 β2GPI 的结合影响较小，表现出较弱的抑制作用 ， 因此对 TLR4-G 基因型的 迁移和侵袭 有较弱的影响 。 因此，以上通过人群队列、动物实验和细胞实验，揭示了 BPF 暴露与 TLR4-A （而不是与 TLR4-G ）基因型相互作用而抑制滋养层细胞侵袭迁移，最终引发 不明 病 因流产的 发生。

本研究揭示了 BPF 暴露和 TLR4 rs4986790 基因型之间的相互作用，发现了这种环境 - 基因交互作用抑制了滋养层细胞迁移与侵袭，进而引发不明原因流产。 值得注意的是，控制 BPF 等内分泌干扰物的暴露，尤其是在妊娠早期，可能成为 减低不明病因 流产率的一项重要措施。 并且， TLR4 基因 型 可能成为未来个体化治疗策略中的一个重要靶点。通过对携带特定 TLR4 基因型的女性进行基因筛查，可以早期识别高风险群体，为临床提供精准的干预措施。

中山大学附属第八医院的 王曼力 、 黄文欣 和 陈维娜 为本研究的共同第一作者，中大八院张慧东教授 和吴琳琳 教授 为本研究的通讯作者。第一单位为中山大学附属第八医院。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2025.105968

张慧东，中山大学研究员，博士生导师。围绕 “ 环境和女性生殖健康 ” 主题，长期探索环境因素引发不明病因流产的新途径和新机制，并探索相应的干预措施。近 3 年在 Nat Commun (2025) 、 Adv Sci (2025a, 2025b, 2025c, 2024) 、 Autophagy (2025, 2024) 、 Cell Res (2024) 等国内外杂志上发表论文 27 篇，并受邀出版英文专著 1 部。团队招收硕士、博士研究生（含直博、连读、联培），并提供教授前（博后）和博士前（科研助理）培训岗位。

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