健忘、反应慢是衰老必然吗？Anna R. Malik团队发现星形胶质细胞中的蛋白缺失，是阿尔茨海默病的新关键

想象一下，我们的大勤劳的“清洁工”——星形胶质细胞，它们负责清理代谢废物，维持脑内环境的整洁。而其中一位名叫 SORCS2 的“领班”，在应对一种叫做 Aβ（β-淀粉样蛋白） 的“垃圾”时，扮演着关键角色。可如果这位领班突然缺席了，就像城市清洁系统失灵导致垃圾堆积、交通瘫痪一样，大脑中的这场“清洁危机”，正是推动神经退行性病变的重要推手。

2025年10月31日，来自波兰华沙大学生物学系Anna R. Malik及其研究团队做了一项专门研究，标题为《Astrocytes distress triggers brain pathology through induction of δ secretase in a murine model of Alzheimer’s disease》，相关成果发表在《nature communications》期刊上。研究发现，星形胶质细胞应激反应减弱的基因工程小鼠中，低水平 β 淀粉样蛋白（Aβ）就会触发星形胶质细胞反应性，引发脑部炎症及大量 Aβ、tau 蛋白病理改变。这种异常反应由 δ 分泌酶激活实现，该酶参与 Aβ 和 tau 蛋白水解加工。研究表明，星形胶质细胞对 Aβ 应激反应失效，是 Aβ 与 tau 蛋白共病的早期诱因，此有害过程通过非经典分泌酶通路在 AD 中起作用。

SORCS2 缺失增强星形胶质细胞对Aβ诱导的细胞死亡敏感性

为探究 SORCS2 在星形胶质细胞应对 Aβ 应激中的作用，研究先开展体外实验。用过表达人 APP 的 SY5Y 细胞制备 Aβ 条件培养基处理原代小鼠星形胶质细胞，发现野生型（WT）星形胶质细胞中 Sorcs2 转录水平上升，说明 SORCS2 表达与 Aβ 感知相关。

对比 SORCS2 敲除（KO）与 WT 原代星形胶质细胞对 Aβ 的反应，KO 细胞对 Aβ₄₀和 Aβ₄₂的清除率更高，但 Aβ 内吞后在细胞内积累更明显。细胞内 Aβ 积累还伴随胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平升高以及溶酶体酸化程度降低，且 KO 细胞的这些应激反应更显著。

长期 Aβ 暴露后，PrestoBlue 实验显示 KO 星形胶质细胞活力下降，Western blot 检测发现其凋亡相关蛋白切割型多聚 ADP 核糖聚合酶和切割型胱天蛋白酶 - 3水平升高，表明凋亡增强。此外，AD 患者脑尸检样本中 SORCS2 转录水平显著高于对照组，且与淀粉样蛋白负荷相关。这些结果证实 SORCS2 在缓解 Aβ 对星形胶质细胞的损伤中起关键作用。

SORCS2 缺失导致AD小鼠模型中Aβ与tau共病

研究将 Sorcs2⁻/⁻小鼠与 PDAPP 小鼠杂交，得到 PDAPP/KO（SORCS2 缺失）和 PDAPP/WT（SORCS2 正常）小鼠进行分析。

在 Aβ 病理方面，PDAPP/KO 雌性小鼠皮质中，从 25 周龄开始可溶性 Aβ₄₀和 Aβ₄₂水平随年龄增长显著高于 PDAPP/WT。20 周龄时 PDAPP/KO 皮质 Aβ 呈双峰分布，40 周龄时 Aβ₄₀和 Aβ₄₂水平分别是 PDAPP/WT 的 10 倍和 30 倍以上；海马区域也有类似趋势。硫黄素 S 染色和 Aβ 免疫检测显示，PDAPP/KO 雌性小鼠皮质和海马的老年斑沉积随年龄增长显著增加。

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在 tau 病理方面，Western blot 显示 PDAPP/KO 老年雌性小鼠皮质和海马中，tau 在特定位点的磷酸化水平升高，总 tau 水平无变化；ELISA 证实 ptauThr₂₃₁与总 tau 的比值升高。免疫组化检测发现 PDAPP/KO 小鼠多个脑区 ptau 免疫反应性增强，tau 呈纤维状分布，且 tau 聚集与血管内皮细胞标志物共定位更显著。

同时，不携带 PDAPP 转基因的老年 KO 雌性小鼠中，tau 磷酸化相关指标与 WT 无差异，说明 tau 病理需 Aβ 作为触发因素。此外，PDAPP/KO 雄性小鼠 Aβ 积累但 tau 磷酸化无显著升高，体现性别二态性。

Aβ应激导致SORCS2缺失小鼠星形胶质细胞反应性及丢失

接下来，作者从细胞相互作用角度，解析 Aβ 与 tau 共病的细胞基础。细胞死亡检测显示，携带 PDAPP 转基因时，40 周龄 PDAPP/KO 雌性小鼠细胞死亡增加更显著，表明其对 Aβ 诱导的细胞死亡更敏感。FACS 分析发现，PDAPP/WT 小鼠中仅星形胶质细胞的 Sorcs2 转录水平显著升高，证实星形胶质细胞对 Aβ 应激的独特反应。40 周龄 PDAPP/KO 雌性小鼠星形胶质细胞和内皮细胞减少，小胶质细胞和巨噬细胞增加，且 20 周龄时已出现小胶质细胞和巨噬细胞增加，说明炎症细胞扩张先于严重病理。

星形胶质细胞表面抗原 2（ACSA2）免疫染色显示，PDAPP/KO 雌性小鼠脑内星形胶质细胞免疫反应性整体降低，除特定亚群外所有星形胶质细胞亚型数量均减少。但流式细胞术、Western blot和免疫组化显示，剩余星形胶质细胞中 GFAP 水平升高，存在星形胶质细胞增生，且该增生依赖 Aβ 应激。共免疫染色证实 SORCS2 在 PDAPP 小鼠星形胶质细胞和神经元中均有表达。

Aβ应激诱导SORCS2缺失小鼠小胶质细胞活化及促炎反应

FACS 分析显示，40 周龄 PDAPP/KO 雌性小鼠脑内炎症细胞类型整体增加，且从小胶质细胞向巨噬细胞转变，该表型在 20 周龄时已出现，但不携带 PDAPP 转基因的 KO 小鼠中无此现象，证实 Aβ 诱导的炎症细胞变化是 SORCS2 缺失脑的早期特征。

免疫组化和 Western blot检测显示，PDAPP/KO 脑内小胶质细胞标志物 IBA1 表达增加。小胶质细胞分选后的 RT-PCR 结果显示，抗炎标志物 Cd163 和 Cd206 转录水平降低，表明小胶质细胞向促炎表型转变。细胞因子谱分析显示，PDAPP/KO 小鼠脑内促炎细胞因子和趋化因子水平升高，且在 Aβ 水平较低的年轻小鼠中变化最明显，说明促炎环境是早期事件。

星形胶质细胞特异性SORCS2缺失重现部分全局敲除表型

接下来，作者通过条件性敲除模型，排除神经元等其他细胞类型的干扰。研究构建了神经元特异性（PDAPP/nsKO）和星形胶质细胞特异性（PDAPP/asKO）SORCS2 敲除的 PDAPP 小鼠模型。

对于星形胶质细胞特异性敲除，32 周龄 PDAPP/asKO 小鼠海马中可溶性 Aβ 水平初始低于对照，38 周龄时则高于对照，重现全局敲除对 Aβ 积累的影响，但皮质中 Aβ 变化不显著。同时，PDAPP/asKO 重现了全局敲除的部分表型，38 周龄小鼠海马中 GFAP 水平升高、细胞死亡加剧、早期应激标志物 IL-33 水平升高，且这些变化仅发生在海马，与 Aβ 升高局限于海马一致。

对于神经元特异性敲除，PDAPP/nsKO 雄性小鼠实现神经元特异性 SORCS2 敲除，但不影响 Aβ 水平，进一步表明星形胶质细胞中 SORCS2 对 AD 病理的关键作用。

星形胶质细胞Aβ应激导致δ分泌酶活性异常诱导

最后，研究发现 40 周龄 PDAPP/KO 雌性小鼠皮质和海马中，α 分泌酶切割产物 sAPPα 水平降低，β 分泌酶切割产物 sAPPβ 检测不到，推测与 δ 分泌酶有关。Western blot 证实 PDAPP/KO 小鼠脑内存在 sAPPδ，且 CTFβ 增加、成熟 APP 减少；质谱分析显示 PDAPP/KO 脑提取物可切割重组 APP 的特定位点，证实 δ 分泌酶介导 APP 加工。

同时，PDAPP/KO 小鼠脑内 tauN368 水平及 tauN368 / 总 tau 比值升高，δ 分泌酶全长和活性形式水平升高，但 Lgmn 转录水平无相应升高，说明 δ 分泌酶蛋白水平升高源于转录后调控；活性测定直接证实 δ 分泌酶活性增加，且其活性诱导与病理出现时间一致。

共培养模型显示，Aβ 处理不影响星形胶质细胞中 δ 分泌酶水平，但与 KO 星形胶质细胞共培养的神经母细胞瘤细胞中 δ 分泌酶蛋白水平显著升高，且无相应转录变化，表明星形胶质细胞 Aβ 应激以非细胞自主性方式诱导神经元 δ 分泌酶水平升高。

总结

该研究聚焦 SORCS2 在阿尔茨海默病（AD）中的作用，先通过体外实验证实 SORCS2 缺失会增强星形胶质细胞对 β 淀粉样蛋白（Aβ）诱导的细胞死亡敏感性，AD 患者脑样本中 SORCS2 转录水平也与 Aβ 负荷相关；随后在 AD 小鼠模型中发现，SORCS2 缺失会导致 Aβ 随年龄增长大量积累、tau 过度磷酸化与聚集，且 tau 病理需 Aβ 触发并存在性别二态性；进一步从细胞层面解析，Aβ 应激下 SORCS2 缺失小鼠星形胶质细胞出现数量减少与反应性增生，同时小胶质细胞向促炎表型转变，且炎症先于严重病理；通过条件性敲除模型明确，星形胶质细胞特异性 SORCS2 缺失可重现部分全局敲除病理，而神经元特异性缺失不影响 Aβ 水平；最后揭示 δ 分泌酶是关键分子，SORCS2 缺失结合 Aβ 应激会诱导其活性升高，既加速 Aβ 生成，又促进 tau 病理，且星形胶质细胞 Aβ 应激以非细胞自主性方式诱导神经元 δ 分泌酶升高，形成 “SORCS2 缺失→星形胶质细胞 Aβ 应激敏感→δ 分泌酶活化→Aβ 与 tau 共病” 的完整病理机制链。

研究展望

基于该研究揭示的 “SORCS2 缺失→星形胶质细胞 Aβ 应激敏感→δ 分泌酶活化→Aβ 与 tau 共病” 核心机制，未来研究可从多维度展开，例如可结合 AD 患者脑样本开展临床转化研究，验证 SORCS2 表达水平、δ 分泌酶活性与 AD 病理分期、认知功能的关联性，评估二者作为 AD 早期诊断标志物或治疗靶点的临床价值，最终推动该基础研究成果向 AD 防治临床应用转化。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-65536-y

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