同行致远 | 疾病控制率近90%的癌症疫苗；每月一针，反义寡核苷酸疗法持久降血脂……

编者按：寡核苷酸药物已成为全球新药研发的核心领域之一，近年来发展迅猛，在罕见病等多个领域得到快速应用。当前，全球超300款寡核苷酸疗法管线已进入临床开发阶段，有望在未来造福更多病患。为助力全球合作伙伴更高效地推动寡核苷酸药物从实验室走向临床，药明康德旗下WuXi TIDES平台围绕寡核苷酸、多肽及其相关化学偶联药物建立了一体化解决方案，覆盖定制合成、共价偶联、工艺开发和CMC等关键环节，赋能创新项目加速进入临床阶段。

寡核苷酸疗法持续在罕见病领域突破

寡核苷酸疗法正逐步成为罕见病治疗领域的重要突破方向。2025年第三季度，寡核苷酸疗法也持续迎来多项进展。

8月，美国FDA批准反义寡核苷酸配体偶联药物Dawnzera（donidalorsen），用于预防12岁及以上成人和儿童患者的遗传性血管性水肿（HAE）发作。据相关新闻稿，Dawnzera是FDA批准的首个用于HAE的RNA靶向药物。

9月，欧盟批准反义寡核苷酸（ASO）疗法Tryngolza（olezarsen）作为饮食控制的辅助疗法，用于治疗经遗传学确认的家族性乳糜微粒血症（FCS）成人患者。同期，该疗法用于治疗重度高甘油三酯血症（sHTG）的3期试验也迎来积极结果：每月一次的olezarsen使患者空腹甘油三酯较安慰剂平均下降72%，急性胰腺炎事件减少85%。这些进展表明，寡核苷酸疗法在罕见病治疗中的成功，为其向更广泛疾病领域的拓展奠定了基础。

此外，补体C5靶向siRNA疗法cemdisiran，在用以治疗成人全身性重症肌无力（gMG）的NIMBLE临床3期试验中达到主要终点。数据显示，每三个月皮下注射一次cemdisiran单药可平均抑制74%的补体活性，而与C5抗体pozelimab联用后，补体抑制率提升至近99%。同期，ASO疗法zilganersen也在亚历山大病（AxD）的关键试验中显著改善患者步行能力，成为首款在该疾病中显示出潜在疾病修饰作用的在研疗法。上述两款疗法预计将于2026年第一季度提交监管申请。

另一方面，用于治疗Dravet综合征的在研ASO疗法zorevunersen在为期三年的扩展研究中表现出持续的抗癫痫发作效果，并伴随认知与行为指标的持续改善，该疗法已在今年8月完成3期试验的首位患者给药。

在2025年三季度，FDA还向多款寡核苷酸疗法授予突破性疗法认定，适应症涵盖多种罕见疾病。其中包括适用于外显子44和51跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD）的抗体-寡核苷酸偶联疗法del-zota与DYNE-251，以及用于天使综合征的ASO疗法apazunersen与ION582。

向更广泛适应症推进

寡核苷酸疗法的应用领域正从罕见病向常见疾病拓展。7月，FDA批准诺华（Novartis）的siRNA疗法Leqvio（inclisiran）扩展适应症，作为单药与饮食控制和运动联合使用，以降低成人高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。该药物每年仅需给药两次。此次标签更新是FDA基于该PCSK9靶向疗法降低LDL-C的积极数据主动发起。

在代谢性疾病领域，用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的ASO疗法ION224也在三季度获得积极的2期结果：最高剂量组中有近60%的患者实现MASH疾病活动度改善，安慰剂组仅为19%。

同期，两款分别针对肥胖与阿尔茨海默病的siRNA疗法RN3161与ARO-MAPT于9月在澳大利亚和新西兰提交临床试验申请，标志着寡核苷酸疗法正向更广泛疾病领域推进。

在癌症领域也有多项进展。PD-1靶向siRNA疗法PH-762在皮肤癌1b期试验中，13例皮肤鳞状细胞癌（cSCC）患者中有6人在接受治疗后达到病理学完全缓解或接近完全缓解。另外，DNA癌症疫苗SCIB1与其改良版iSCIB1+在晚期不可切除黑色素瘤患者中展现亮眼疗效。临床2期试验结果显示，当两者与当前标准免疫检查点抑制剂联用时，疾病控制率（DCR）高达88.0%。

9月，两款分别针对肥胖与阿尔茨海默病的siRNA疗法RN3161与ARO-MAPT，也分别在澳洲与新西兰递交临床试验申请，意味着着寡核苷酸疗法正向更广泛适应症领域推进。

高额合作加码，彰显产业信心

三季度以来，寡核苷酸领域的商业研发合作也有诸多进展，多家企业通过高额合作加码siRNA领域布局。

9月，诺华接连达成两项大额siRNA疗法授权合作：其一，与Arrowhead Pharmaceuticals就后者开发的α-突触核蛋白靶向siRNA疗法ARO-SNCA达成总额高达20亿美元的合作。该疗法处于临床前阶段，拟开发治疗包括帕金森病在内的突触核蛋白病。其二，与Argo Biopharma就多项心血管siRNA管线达成合作，合作总额最高可达52亿美元，进一步夯实其在心血管代谢管线。

同时，Arrowhead Pharmaceuticals控股子公司维亚臻（Visirna Therapeutics）与赛诺菲达成最高2.65亿美元的合作：赛诺菲将获得siRNA疗法plozasiran（VSA001）在大中华区的开发与商业化独家权利。该疗法通过抑制载脂蛋白C-III（APOC3）的产生，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征及重度高甘油三酯血症。

此外，专注于开发RNA疗法的Arnatar Therapeutics宣布已于2024年完成5200万美元A轮融资。该公司专有的DARGER平台将siRNA沉默技术与基于ASO的基因上调技术相结合，开发具双重作用机制的RNA疗法，针对心脏代谢、肝、肾及中枢神经系统等疾病。

总而言之，2025年第三季度，寡核苷酸疗法在多个疾病领域持续取得突破，展现出从罕见病向更广泛疾病领域拓展的明确趋势。同时，产业涌现出的高额融资、合作等趋势，显示产业对这一领域的信心。

作为医药创新的赋能者，药明康德化学业务旗下专注于寡核苷酸和多肽及相关化学偶联药物的新分子业务平台——WuXi TIDES平台，围绕siRNA、ASO等寡核苷酸疗法，建立了化合物合成、工艺开发及生产的一站式服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。以下案例将展示WuXi TIDES的一体化平台如何加速合作伙伴ASO药物的开发进程。

2023年，一家生物技术公司与WuXi TIDES合作进行ASO药物的早期筛选研究，WuXi TIDES的药物化学团队为其提供了超过400种携带骨架化学修饰的ASO化合物，以协助确定最具前景的分子。然而，早期研究发现，创新骨架修饰导致候选化合物中出现新的杂质。在最初的合成过程中，这些杂质占比高达25%，不仅降低了产率和纯化效率，还可能带来潜在毒性，给后续临床开发带来挑战。

面对这一难题，WuXi TIDES药物化学团队和工艺研发团队密切配合，从两个方向入手解决问题。一方面，药物化学团队与合作伙伴共同探索杂质产生的潜在原因，设计出定制化的amidite和分子砌块，规避杂质产生的关键合成机制，并快速生产这些新分子砌块，协助工艺研发团队加速验证工艺设计策略，以有效地控制杂质。此外，工艺研发团队通过优化工艺参数，系统性地降低了杂质的产生。最终，经过持续工艺优化，杂质占比成功从25%降低至5%，同时最终收率也从最初的0.5 g/mol提高到3.4 g/mol。

在该项目中，WuXi TIDES各团队高效协作，不仅在12个月内完成了先导化合物的优化、工艺开发及GMP生产，更帮助合作伙伴基于数据进行快速决策，选出综合效力、稳定性和开发潜力俱佳的ASO候选化合物，为后续临床研究奠定了坚实基础。随着越来越多的ASO以及其他寡核苷酸药物进入临床开发，这种产业协同模式将成为加快研发步伐的重要推动力。

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