2.6 亿人受困的哮喘，现在有了 “精准打击” 方案？

摘要：哮喘作为影响全球 2.6 亿人的慢性呼吸道疾病，每年导致 50 万人死亡，且患病率仍在上升。过去 “千人一药” 的治疗模式早已无法满足需求，因为哮喘并非单一疾病，而是分为T2 高型和 T2 低型两大核心类型，发病机制截然不同。本文从 “为什么同样是哮喘，治疗效果天差地别” 的疑问出发，拆解两种哮喘的免疫密码，详解过敏原特异性免疫疗法、生物制剂等主流方案，以及 CAR-T 细胞等未来疗法，让大家看懂哮喘治疗的 “精准时代” 如何到来。

一、为什么有的哮喘吸激素有效，有的却越治越重？

“医生，我和邻居都有哮喘，他吸了激素就好转，我怎么越吸越喘？” 这是临床中常见的疑问。在很多人认知里，哮喘就是 “气道发炎”，只要用激素抗炎就行，但现实往往更复杂。

数据显示，全球约 260 million 人受哮喘困扰，核心症状包括喘息、咳嗽、胸闷和气道高反应性，严重时会因黏液堵塞气道导致窒息。但同样是哮喘，有的人和过敏相关，一到花粉季就发作；有的人却和过敏无关，运动或感冒后更容易加重；还有的人对激素治疗完全没反应，频繁进出急诊。

这背后的关键的是：哮喘是一种异质性疾病，不同患者的发病机制、炎症类型完全不同。就像同样是发烧，可能是病毒感染也可能是细菌作祟，治疗方向自然不同。如果无视这种差异，盲目使用激素，不仅效果不佳，还可能延误病情。那么，哮喘到底有哪些 “隐藏分型”？各自的发病逻辑又是什么？

二、哮喘的两大 “免疫分型”，原来差别这么大

经过多年研究，科学家已经明确哮喘的核心分型 ——T2 高型哮喘和T2 低型哮喘，两者的免疫机制、症状特点和治疗反应截然不同。

（一）T2 高型哮喘：过敏相关的 “eosinophil 主导型”

这是最常见的类型，占哮喘患者的大多数，尤其在儿童中更为普遍。它的核心是 “T2 型免疫反应亢进”，简单说就是免疫系统对过敏原过度敏感，引发一系列连锁反应。

当花粉、尘螨等过敏原进入呼吸道，会刺激气道上皮细胞释放 “警报分子”（如 TSLP、IL-33），这些分子会激活树突状细胞，进而诱导 T 细胞分化为 Th2 细胞。Th2 细胞会分泌 IL-4、IL-5、IL-13 等细胞因子，这些 “信号兵” 会带来三个关键问题：一是促进 IgE 抗体产生，让身体对过敏原更敏感；二是招募嗜酸性粒细胞（eosinophil）到气道，引发炎症和组织损伤；三是刺激气道分泌大量黏液，导致气道堵塞。

这类患者的特点很鲜明：大多和过敏相关，血液中嗜酸性粒细胞计数高，对吸入性糖皮质激素和支气管扩张剂反应较好，但部分重症患者会出现激素抵抗，还可能合并鼻炎、鼻窦炎等并发症。

（二）T2 低型哮喘：激素无效的 “中性粒细胞主导型”

这是更棘手的类型，占比虽低但病情更重，多见于成年人，且对激素治疗不敏感。它的核心是 “非 T2 型炎症”，免疫反应以 Th1、Th17 细胞激活为主。

这类患者的气道炎症不是由过敏引发，而是可能和病毒感染、空气污染、吸烟等因素相关。免疫系统会产生 IL-17、IFN-γ 等细胞因子，这些分子会招募中性粒细胞（neutrophil）到气道，导致持续性炎症。患者的特点是：过敏指标（如 IgE）正常，痰液中中性粒细胞增多，频繁急性发作，且常规激素治疗效果差，容易发展为持续性气道阻塞。

此外，还有一种 “少粒细胞型哮喘”，气道中既没有嗜酸性粒细胞增多，也没有中性粒细胞增多，发病机制可能和代谢异常、线粒体功能障碍相关，目前仍在深入研究中。

下图清晰展示了两种核心分型的免疫机制差异：

正是这种分型差异，导致了治疗效果的天壤之别。T2 高型哮喘对针对 IgE、IL-5 等靶点的治疗反应良好，而 T2 低型哮喘则需要寻找全新的治疗靶点。

三、解决问题：从 “对症” 到 “对因”，哮喘治疗的三大核心方案

随着分型研究的深入，哮喘治疗已经进入 “精准靶向” 时代。针对不同分型的免疫特点，目前已有成熟的治疗方案，还有不少前沿疗法正在崛起。

（一）过敏原特异性免疫疗法：从根源 “脱敏”，适合过敏相关哮喘

这种疗法简称 AIT，是唯一能改变过敏体质的 “病因治疗”，适合 T2 高型哮喘患者，尤其是明确对尘螨、花粉等过敏原过敏的人。

它的原理很简单：通过长期、反复给患者注射或舌下含服少量过敏原，让免疫系统逐渐 “适应” 过敏原，从 “过度反应” 变为 “平静应对”，最终实现接触过敏原后不发作或症状减轻。

AIT 主要有两种给药方式：一是皮下免疫疗法（SCIT），通过每周皮下注射过敏原，持续数年，长期疗效已得到证实，但需要严格遵循注射方案，且有轻微全身反应风险；二是舌下免疫疗法（SLIT），通过舌下含服药物，更安全、方便，痛苦小，目前已在多个国家临床应用，尘螨相关 SLIT 能显著减少激素使用和急性发作。

AIT 的起效机制很复杂，核心是重塑免疫系统：一方面让肥大细胞、嗜碱性粒细胞 “脱敏”，减少过敏反应；另一方面诱导产生调节性 T 细胞和 B 细胞，分泌抗炎细胞因子，同时促进 IgG4、IgA 等 “阻断抗体” 产生，阻止 IgE 介导的过敏反应（见图 2）。研究显示，SLIT 的疗效能持续 5 年以上，真正实现 “长治久安”。

（二）生物制剂：精准打击炎症靶点，重症哮喘的 “救命药”

对于常规治疗无效的中重度哮喘，生物制剂的出现带来了革命性改变。它们就像 “精准导弹”，专门瞄准哮喘炎症通路中的关键靶点，避免激素带来的全身副作用。

目前已获批的生物制剂主要针对 T2 高型哮喘，部分也开始用于 T2 低型患者，具体如下表所示：

这些生物制剂的优势在于 “精准”—— 比如针对 IL-5 的药物，专门解决嗜酸性粒细胞过多的问题；度普利尤单抗则能同时阻断 IL-4 和 IL-13，覆盖更广泛的 T2 型炎症。对于 T2 低型哮喘，目前研究发现靶向 TSLP 的泰泽佩鲁单抗也有一定效果，能改善肺功能和减少急性发作。

下图展示了生物制剂的作用靶点和未来 CAR-T 细胞疗法的应用方向：

（三）未来疗法：CAR-T 细胞治疗，有望实现 “一次治疗，长期缓解”

虽然 AIT 和生物制剂效果显著，但也存在局限：AIT 治疗周期长（数年），生物制剂需要持续给药，停药后病情可能反复。因此，科学家正在研发更长效的治疗方案，CAR-T 细胞疗法就是最具潜力的方向之一。

CAR-T 细胞疗法原本用于治疗癌症，原理是通过基因工程改造患者自身的 T 细胞，让它们具备识别和攻击病变细胞的能力。在哮喘治疗中，研究人员设计了针对 “IL-5 受体阳性嗜酸性粒细胞” 的 CAR-T 细胞，这些改造后的 T 细胞能精准清除引发炎症的嗜酸性粒细胞，同时还能分泌 IL-4 突变体，阻断 IL-4 和 IL-13 的信号通路。

在小鼠实验中，单次输注这种 CAR-T 细胞，就能实现长达 1 年的哮喘缓解，且无需化疗预处理。这意味着未来可能通过一次治疗，就让患者摆脱长期用药的困扰。不过，这项技术目前仍处于临床前研究阶段，需要更多临床试验验证其安全性和有效性，但已经为重症哮喘患者带来了新的希望。

四、总结：哮喘治疗的核心，是 “认清类型，精准用药”

从过去的 “一刀切” 到现在的 “精准分型”，哮喘治疗的进步离不开对免疫机制的深入理解。核心要点可以总结为三点：

第一，哮喘分类型，治疗先 “分型”：T2 高型多和过敏相关，嗜酸性粒细胞增多，对激素、生物制剂反应好；T2 低型多为中性粒细胞炎症，激素无效，需针对性靶向治疗。

第二，治疗有层次：轻度过敏相关哮喘可选择 AIT “脱敏”；中重度患者可选用生物制剂精准抗炎；未来 CAR-T 细胞疗法有望实现 “根治”。

第三，切勿盲目用药：如果常规治疗效果不佳，应及时检查过敏指标、炎症细胞计数等，明确分型后再调整方案。

随着医学的发展，哮喘已经从 “无法治愈” 转变为 “可防可治”，甚至未来可能实现 “一次治疗，长期缓解”。对于患者来说，了解自己的哮喘类型，和医生共同制定个性化方案，才是控制病情的关键。

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