上海
青光眼是全球首位不可逆致盲性眼病。原发性开角型青光眼（POAG）是青光眼的主要类型，其关键致病因素是由于小梁网细胞衰老和数量减少而导致的房水流出受阻。截至目前，重塑POAG受损小梁网的有效方法极其匮乏。近年来，诱导多能干细胞（iPSC）技术为青光眼患者受损组织的再生带来了希望。团队前期研究表明，iPSC衍生小梁网细胞（iPSC-TM）有效修复POAG受损小梁网组织而实现了房水外排功能的重建和眼压的降低。然而，其再生机制不明确，严重阻碍了该疗法推向临床的转化进程。
近日，由首都医科大学附属北京同仁医院王宁利教授、青岛大学朱玮教授和徐文华教授共同带领团队，联合美国爱荷华大学、杜克大学、青岛瑞思德生物科技有限公司等多家单位，在Nature Communications上发表发表题为
iPSC-derived ITGA6-positive cells restore aqueous humor outflow in glaucoma eyes的研究成果。该研究通过单细胞 和 bulk RNA 测序 技术，筛选出iPSC-TM发挥关键作用的细胞亚群； 借助 体外共培养系统和青光眼 小鼠 模型， 利用 团队自主研创的 Syringe-Pump 系统，明确了该亚群降低眼压 、 提高小梁网途径房水外排能力的 核心 作用 ；有趣的是， 该亚群通过 高效 激活小梁网途径 中 内源细胞的增殖与“返老还童”而实现组织的修复与再生，并非传统意义上细胞替代治疗；进一步研究发现，该生物学过程涉及了旁斑介导的表观遗传调控，并首次提出 menRNA 调节的“跨细胞表观遗传修饰” 作用 模式。
研究表明，iPSC向小梁网细胞定向分化的细胞群体存在异质性。相比不具备组织重塑能力的原代小梁网细胞，一类高表达整合素α6且仅存在于iPSC-TM中的细胞亚群（iPSC-ITGA6⁺）成为研究重点。通过MACS磁珠分选系统和体外共培养系统，明确了该细胞亚群高效激活原代小梁网细胞增殖和“返老还童”的作用；进一步体内实验证明，前房移植该细胞亚群不仅显著降低了青光眼小鼠眼压，且有效提高了小梁网途径的房水外排能力，促进了内源小梁网细胞和Schlemm管内皮细胞的再生。
有趣的是，iPSC-ITGA6⁺细胞发挥组织修复与再生的核心在于其细胞核内丰富的旁斑（Paraspeckle）。作为旁斑组装核心骨架，研究团队通过siRNA技术降低长链非编码RNA NEAT1_2表达后，iPSC-TM的促增殖能力大幅减弱，而在体移植后也无法促进内源细胞再生；进一步研究揭示，NEAT1_2加工过程中产生了一类与tRNA结构非常类似的menRNA，可被转运至iPSC-TM周边细胞，并在受体细胞中诱导旁斑组装、增殖和“返老还童”，实现了iPSC-TM“跨细胞表观遗传修饰”的作用模式。该分子机制提示，有助于小梁网途径中内源细胞核内旁斑组装的新型治疗策略有望成为青光眼降眼压的新手段。
综上所述，该研究首次在单细胞层面解析了iPSC-TM的异质性并鉴定出具备再生能力的关键功能亚群，系统揭示了menRNA介导的旁斑组装及其跨细胞表观遗传调控模式对iPSC-TM重塑小梁网途径的核心作用。这一成果不仅推动了iPSC衍生小梁网细胞治疗青光眼的临床应用转化，且为青光眼降眼压提供了新的设计思路。
青岛大学封鹏超和张晓燕、美国杜克大学Chen Yu博士、中国海洋大学徐彬副教授和首都医科大学附属北京同仁医院武珅助理研究员为本文的第一作者。同时，该项工作还得到了美国爱荷华大学Markus H. Kuehn教授、青岛海尔生物科技有限公司曹启龙博士、青岛瑞思德生物科技有限公司张炳强副研究员的大力支持。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-65475-8
制版人： 十一
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