创新药「矫枉过正」

来源：投资界

原标题：创新药「矫枉过正」

在经历了一轮强劲上涨后，创新药行业正处于挤泡沫阶段。对于行业而言，这是正常现象，也是重归理性、螺旋向上的必经之路。但从某种程度上看，当前市场似乎用力过猛，呈现出从一个极端走向另一个极端的态势。

10月份，主要指数均出现上涨，然而代表中国创新药核心力量的恒生生物科技指数却下跌13%，其中部分龙头公司的下跌趋势更为明显。

信达生物的情况便是典型：其通过百亿规模的BD合作实现“借船出海”，本该是行业瞩目的进展，股价却不涨反跌；如今，再鼎医药也遭遇了类似局面。

10月24日，在2025年AACR-NCI-EORTC大会上，再鼎医药以口头报告的形式，公布了其DLL3 ADC药物ZL-1310的全球1期研究更新数据。

对于再鼎医药而言，这是一份分量十足的成绩单。在患者样本量显著增加的情况下，ZL-1310仍延续了过往的良好表现[1]。国内外多家投行认为，这是符合预期的成绩。比如，在海外投行CANTOR看来，当前数据支持启动注册性3期临床试验，也为加速批准提供了有力支撑。

不过，再鼎医药的股价依旧不涨反跌。

当然，股价下跌并非毫无缘由，其根源在于市场对于数据存在“分歧”。市场的主要焦点在于，与竞品的对比来看，ZL-1310 DoR（缓解持续时间）等部分数据可能不具备优势，意味着竞争力可能有所削弱。

虽然对任何单臂试验结果进行跨试验对比并不科学，因为患者基线特征差异与样本量较小均可能对其产生影响，这在PFS等关键指标尤其如此，但在市场情绪的主导下，仍造就了再鼎医药的下跌。

对此，CANTOR在研报中指出，市场对不同试验间数据的对比反应过度了。这恰恰体现了当前市场风格的切换。过去，任何看得见的利好，都能覆盖潜在疑虑，成为股价上涨的理由；如今，任何细微的疑虑，都能盖过可见的利好，成为股价下跌的动力。

谨慎合理但得不出结论

任何时候谨慎是正确的，但不代表市场的过度反应，就是合理的调整范畴。市场对于ZL-1310最新更新的1期数据的理解，或许就是如此。

在再鼎医药数据更新后，市场对于ZL-1310的焦点，主要在于PFS等数据的跨实验比对上。这确实是需要考虑的维度，只是现阶段难以通过“比较”的方式得出结论。

首先，ZL-1310此次公布的数据，基于1期临床试验中所有剂量递增队列的汇总结果，而非3期推荐剂量（1.2mg/kg、1.6mg/kg）的数据。剂量分布过于分散，必然对整体效果产生一定影响；并且，1.2mg/kg、1.6mg/kg患者还在继续入组中，数据还在成熟。

其次，与其它二线小细胞癌治疗获批药物、在研药物相比，ZL-1310入组患者维度完全不同。考虑到真实患者的需求，ZL-1310目前入组的患者中，90%为PD-1经治，44%的患者接受过2种前线治疗后失败，还有脑转移患者，以及10%的患者曾接受过DLL3双特异性抗体治疗治疗。

在日前的线上交流会上，再鼎医药总裁、全球研发负责人Rafael G. Amado, M.D.表示，“ZL-1310入组的主要是难治患者”。对于小细胞癌这种本身进展就快的患者群体来说，入组基线越差，代表了疾病进展可能更快。

在临床中，也确实观察到了类似现象。“在*次随访扫描之前，就已经进展了；另外一些接受了较低剂量的药物，导致较早出现进展，最终影响PFS数据。”Rafael表示。

上述观点也得到了海外投行的认可。“目前判断三款药物（ZL-1310 、IDE849、ABBV-706）的持久性优劣为时尚早”[2]， CANTOR在其研报中指出简单对比PFS数据是不客观的。其观点基于三个维度得出。

*，是入组患者区域、特征的不同。比如，IDE849的一期剂量递增数据仅来自中国单一地区的试验，ZL-1310开展的是全球多中心一期试验，后者患者群体更具代表性。此外，ZL-1310的试验纳入了伴有症状性脑转移的患者，而多数竞品试验均排除了此类患者。

第二，前线治疗的选择也会有差异。ZL-1310试验中17%的患者此前接受过拓扑异构酶1（TOPO1）抑制剂治疗 ——可能导致患者对同样以TOPO1为作用机制的ADC药物产生耐药性。目前尚不清楚IDE849与ABBV-706的试验是否纳入了既往接受过DLL3靶向治疗或TOPO1抑制剂治疗的患者。

第三，患者的状态更是差别巨大。IDEAYA公司IDE849试验中95%的患者ECOG体力状态评分为1分（ECOG PS 1，代表患者有轻微症状，能自由走动并从事轻体力活动），而ZL-1310试验中这一比例为70%——这意味着IDE849的入组患者身体状态相对更好。

同样，拿ZL-1310的DoR数据去跟Tarlatamab等相比，也不符合逻辑，因为治疗的患者群体完全不同。

所以，就现阶段市场希望通过竞品“比较”的方式来一分高低，还不现实。

值得肯定的4个客观真相

对于1期单臂的2L+ SCLC生存期数据，其主要目的是支持后续3期临床试验，进一步观察是否具备获得加速批准的趋势。基于上述逻辑，核心观察维度是响应率是否足够、持续缓解时间长短，以及从获益亚组的细节、安全性等数据中，探寻ZL-1310的潜在上限。从上述维度来看，ZL-1310的表现值得肯定。

“数据支持加速批准”

CANTOR认为，“从整体数据来看，ZL-1310的表现实则相当强劲”。一个重要因素是，在加速批准的核心评估指标客观缓解率（ORR）与缓解持续时间（DoR）方面，ZL-1310表现不错。

ORR方面，1.6mg/kg（3期临床推荐剂量之一）剂量的ZL-1310 ，在 19例二线患者中的*客观缓解率为68%。这并不意味着ZL-1310*强于现有获批药物Tarlatamab，正如上文所说，任何跨实验对比都是不客观的，尤其是单臂实验。但这让市场看到了ZL-1310获得加速批准的可能。因为，Tarlatamab的1-3期临床结果，ORR在23.4%-40%之间[3,4,5]。如果ZL-1310能够持续保持上述结果，显然会获得监管认可。

而在中位缓解持续时间（mDoR）方面，ZL-1310预计为6.1个月。这同样是符合预期的表现。

首先，6.1个月的mDoR数据本身并不差。CANTOR在其研报中指出，6个月的DoR已满足FDA的*批准标准。也就是说，即便3期临床试验复刻当前数据，也足以支撑药物获批。

其次，最终3期临床试验的mDoR数据可能会较当前出现更大波动。正如上文所说，当前数据涵盖了不同剂量组。剂量分布过于分散，必然会对整体效果产生一定影响。鉴于3期推荐剂量（1.2mg/kg、1.6mg/kg）潜在响应率更佳，未来可能带来更持久的缓解。

总体来看，无论是ORR还是DoR数据，ZL-1310所呈现的结果均是积极的。“首次披露的基于1期单臂的2L+ SCLC生存期数据大致符合预期。”国内投行浦银国际持有同样的观点。

覆盖更广泛的群体

通过对亚组的剖析，ZL-1310最新的成绩单值得进一步肯定。

首先，针对脑转移患者，ZL-1310效果极为突出。Tarlatamab目前的获批适应症中，明确排除了有症状的脑转移患者；而ZL-1310在32例无症状脑转移患者中，治疗反应优于其他任何患者亚组，ORR达66%，其中既往未接受过脑部放疗的患者ORR更是高达80%[1]。这意味着，ZL-1310的介入，有望让患者无需中断全身治疗，就能对病灶产生疗效。如果最终能够覆盖脑转移患者，ZL-1310是*颠覆力的，当前脑转移的SCLC患者的标准治疗为放疗，该疗法不仅效果有限，安全性也有待提升，存在辐射等风险。

其次，ZL-1310或能克服Tarlatamab耐药问题。结果显示，在7例既往接受Tarlatamab治疗后进展的患者中，有3例接受ZL-1310治疗后出现缓解[1]。ZL-1310在抗原耗竭的情况下依然能产生疗效，可见其活性较强，具备与其他疗法形成互补的潜力。

最后，即使是DLL3表达阴性的患者，ZL-1310也可能起效。研究团队观察到，4例肿瘤检测结果为DLL3表达阴性的患者，接受ZL-1310治疗后产生了反应[1]。从DS-8201来看，旁杀效应的存在，让ADC对低表达甚至是无表达的肿瘤也有不错的效果，*颠覆性。初步的结果，或许反应了ZL-1310也有类似的效果。

综合来看，此次ZL-1310更新的临床数据，充分证明其在疗效层面，有望覆盖更广泛的群体。而安全性数据，更是支撑了这一点。

成为标准治疗的基石方案

对于任何肿瘤药物，脱离安全性谈疗效，本质上是不严谨的，尤其是在小细胞癌领域。

从直接影响来看，安全性关系到患者能否耐受治疗；从长远价值来看，安全性更是决定药物能否实现两大关键突破的核心：一是从二线疗法跃升至一线疗法，二是能否与其他疗法联合以提升治疗效果。要达成这两点，足够良好的安全性是前提。

总体来看，ZL-1310的安全性优势较为突出。

从整体数据来看，在115例接受ZL-1310治疗的患者中，3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为20%，严重治疗相关不良事件发生率为8%[1]；而在Tarlatamab的DeLLphi-304研究中，3级TRAEs发生率达27%，严重TRAEs发生率更是高达28%[5]。

上述数据并非ZL-1310的*安全性表现。正如前文所述，其1期临床总人群涵盖6个剂量组，高剂量组的安全性风险相对更高。而在潜在的3期临床推荐剂量（1.2mg/kg或1.6mg/kg）下，安全性表现可能更优。

以1.6mg/kg剂量组为例，该组3级及以上治疗相关不良事件发生率仅为13%，严重治疗相关不良事件发生率为9%，且未出现因毒性反应导致的治疗终止案例[1]。CANTOR认为，这一特性对于一线联合治疗（如联合化疗和/或 PD-(L)1抑制剂）至关重要，有助于维持治疗剂量强度。

相比于其它ADC，ZL-1310的ILD反应极低。在1.2-1.6mg/kg剂量组中，仅在3% 的患者中观察到ILD，且均为1级。“相比于其它ADC产品，能大幅降低治疗中断概率，更适合长期或联合用药场景”[2]，CANTOR在报告这样表示。

综合来看，安全性优势让ZL-1310向一线联合治疗推进的路线图更加清晰。

与此同时，良好的安全性还为ZL-1310带来了更高的治疗依从性。作为一款TCE药物，Tarlatamab的核心短板是易诱发细胞因子释放综合征与神经系统不良反应——尽管DeLLphi-304研究显示，这些不良反应多为低级别，但仍需临床介入管理，且关键痛点在于无法预判不良反应的发生阶段，因此其给药方案极为繁琐。

具体来看，Tarlatamab需通过60分钟静脉输注给药，且剂量需逐步递增：第1周期第1天给药1mg，第1周期第8天、第15天各给药10mg，后续每2周给药10mg（每周期28天）。在前两次输液期间，患者最初需在医院接受48小时监测，即便后续试验方案调整，仍需在门诊接受6-8小时监测[2]。

这种复杂的给药与监测流程，无论是对患者还是医务人员，都带来了不小的挑战。而ZL-1310则不存在这类问题。

鉴于在安全性与疗效上的双重突出表现， ZL-1310有潜力成为当前小细胞肺癌领域研究中，*竞争力的一线治疗药物之一，这也是再鼎医药下定决心，开展公司*个全球注册性临床的逻辑所在。

执行力下的加分项

实际上，ZL-1310的全球1期研究数据更新，还让市场看到了再鼎医药的执行力为其带来的加分项。

当前，小细胞癌治疗目前正处于抢时间的窗口。一直以来，小细胞癌属于难治性疾病，例如在二线治疗中，很长时间仅有化疗方案可用。这种情况下，临床试验只需以化疗作为对照即可。然而，一旦有率先获批的药物出现，治疗标准被改写之后，后续试验就需要重新设计对照组，这不仅会拉长研究周期，还会增加试验难度。

“谁能率先成为一线治疗药物/方案，谁就能占据市场主导地位——这将基本关闭后续竞品的市场机会窗口，留给后来者的改进空间将极为有限。”在研报中，CANTOR特意强调了这一点。

而再鼎医药有望通过其执行力，抢占这一窗口。

此次ZL-1310的1期临床试验，共纳入115名接受铂类化疗后病情进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者；相较于此前ASCO会议期间公布的33例患者数据，短短半年时间，样本量实现了大幅扩充。

对于熟悉ZL-1310临床节奏的人而言，或许并不陌生。ZL-1310于2024年1月在美国完成首例患者入组，同年3月完成中国首例患者入组，在不到两年时间内便推进至全球关键注册性3期临床试验。

截至目前，ZL-1310在二线及以上小细胞肺癌的加速批准进程中处于*地位，预计于2027年末至2028年初获批；此外，公司计划在2026年启动一线治疗的3期关键试验。ZL-1310在所有ADC等新机制药物中，存在1.5年-2年的*时间。

如果ZL-1310利用效率优势顺利突围，必然有希望成为重要一极。

基于现有数据，CANTOR认为ZL-1310、IDE849与ABBV-706有望成为小细胞肺癌领域*竞争力的三大候选药物。

浦银国际也在本周发布的一份研报中表示，1.5-2年的*时间，叠加上述疗效安全性优势，将有助于ZL-1310占据相当的市场份额。

中国创新药出海新挑战

只是，从结果来看，市场更愿意为潜在的谨慎买单，而非看得见的客观事实。这并非再鼎医药独有的遭遇，信达生物亦是如此。尽管其通过CO-CO模式出海的举措足够重磅，无论当下还是未来的收益都充满无限可能，但市场仍然不为所动。

这既反映了市场的情绪，也在某种程度上体现了中国创新药出海面临的新挑战。无论是信达生物还是再鼎医药，本质上都是中国创新药出海进入新阶段的标志：“卖青苗”模式之外，也有新选项。

信达生物的意图，是通过CO-CO模式与武田制药联手，积累全球出海经验，最终实现循序渐进的出海布局。

再鼎医药则更为 “激进”，希望自主开展全球3期临床试验。一方面，这能让公司获取*价值；另一方面，也有望使其成为国内少数具备自主出海能力的企业之一，即加快研发进度，又能占据主导权。

但无一例外，无论是新的出海模式还是临床数据，都引发了非客观的担忧，最终主导了股价下跌。本质上，市场尚未从过去的BD模式认知中走出来，未能进一步理解中国创新药企业的战略意图。

当然，我们有理由相信，这种情绪层面的影响只是暂时的。毕竟，无论是信达生物还是再鼎医药，上述研发进展为企业带来的价值增长都是实打实的。随着这些成果持续落地兑现，必然也会逐步扭转市场的现有认知。

尽管短期市场情绪可能出现波动，但 “基本面是核心驱动因子” 这一逻辑永远不会过时。

参考文献：

[1]：《Zocilurtatug pelitecan(ZL-1310)AACR-NCI-EORTC 2025 Highlights》

[2]：《Takes on Zocilurtatug's TRIPLE Update》

[3]：《Tarlatamab, a First-in-Class DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager, in Recurrent Small-Cell Lung Cancer: An Open-Label, Phase I Study》

[4]：《Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer》

[5]：《Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy》