脑中风后如何避免二次脑损伤？Swanson团队揭示HK2抑制剂调控小胶质细胞炎症新机制

2025年10月28日，加州大学旧金山分校Raymond A. Swanson在Journal of Neuroinflammation发表：Transcriptional and neuroprotective effects of hexokinase-2 inhibitors administered after stroke，揭示了卒中后给予己糖激酶-2抑制剂的转录及神经保护效应。

卒中后，小胶质细胞等免疫细胞通过HK2依赖的糖酵解引发有害炎症加重脑损伤。由于神经元等细胞主要使用HK1，靶向HK2可实现选择性抑制。研究发现，相比非选择性抑制剂2-脱氧葡萄糖，HK2选择性抑制剂（氯尼达明、3-溴丙酮酸）能更有效地减轻小胶质细胞活化与促炎反应，保护邻近神经元，减少组织损伤。连续四天使用3-溴丙酮酸还可显著改善小鼠长期运动功能。表明选择性抑制HK2是治疗卒中后炎症损伤、促进恢复的有前景策略。

图一 梗死周围皮层的空间基因表达分析

作者使用了HK2选择性抑制剂氯尼达明和3-溴丙酮酸，这些药物与非选择性己糖激酶抑制剂2-脱氧葡萄糖进行比较，后者剂量参照既往小鼠脑缺血研究中使用的水平。

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结果：

在实验中，2-脱氧葡萄糖导致小鼠轻度嗜睡，而氯尼达明和3-溴丙酮酸未引起明显行为变化。药物在卒中后3小时腹腔注射，9小时后取脑，利用数字空间技术分析小胶质细胞和神经元的基因表达。研究选取三个区域：紧贴梗死区的梗死周围-1、稍远的梗死周围-2（距边缘0.5–1.0毫米）以及对侧健康脑区作为对照。测得的转录组数据包含近2万个基因，经处理后显示：神经元和小胶质细胞的基因表达具有清晰的细胞特异性，降维分析也成功区分了不同细胞类型，同时反映出区域和用药的差异。虽然小胶质细胞（脑内常驻）和浸润的巨噬细胞来源不同，但在卒中后活化状态下，两者基因表达非常相似。

图二 小胶质细胞和神经元中HK2的表达及功能通路分析

据报道，小胶质细胞和其他髓系细胞在基础状态下HK2的表达水平高于神经元或其他细胞类型，并在促炎性激活后进一步升高。

研究发现，正常脑区的小胶质细胞中，HK2基因表达是神经元的约3倍；而在梗死边缘（梗死周围-1）区域，这一差距扩大到12倍。使用HK2抑制剂后，氯尼达明和3-溴丙酮酸完全阻止了小胶质细胞HK2的升高，2-脱氧葡萄糖则只能部分抑制。相比之下，神经元本身的HK2表达始终很低且不受损伤或药物影响，说明这些抑制剂主要作用于小胶质细胞，具有高度细胞特异性。虽然神经元不依赖HK2，但在损伤后其大量基因表达发生改变，尤其是与应激和死亡相关的通路。分析显示，这些神经元的异常变化更紧密地与邻近小胶质细胞的炎症反应相关，而非自身免疫反应。HK2选择性抑制剂能显著减轻小胶质细胞的炎症基因上调和神经元的应激反应且对健康脑区影响很小；而2-脱氧葡萄糖效果较弱。这表明：通过选择性抑制小胶质细胞的HK2可有效阻断炎症“源头”，从而间接保护神经元，减少继发性损伤。

图三 HK2抑制剂对小胶质细胞形态的影响

在卒中后48小时进行小胶质细胞形态学评估，此时小胶质细胞的反应接近峰值。

结果：

梗死周围-1皮层中的小胶质细胞表现出典型的促炎性活化特征：细胞胞体增大，突起回缩。这些形态变化伴随着CD11b免疫反应性的增强，而CD11b表达升高与形态改变一样，被认为是促炎性小胶质细胞活化的标志性特征。HK2抑制剂有效抑制了上述促炎性形态变化和CD11b的上调。梗死周围-2区域的小胶质细胞在卒中和药物干预下的形态变化趋势相似，但程度较轻。

图四 卒中后给予己糖激酶-2抑制剂可减轻运动功能障碍并缩小梗死体积

为评估HK2抑制剂对功能恢复的影响，对小鼠在卒中后3小时开始给予3-溴丙酮酸或对照溶剂治疗，之后每日给药两次，持续3天。在21天内，依次通过圆筒实验、平衡木实验和熟练抓取实验对小鼠进行连续评估。

结果：

圆筒实验显示，卒中后初期两组小鼠均出现运动不对称性增加，随后逐渐恢复，而接受3-溴丙酮酸治疗的小鼠整体表现更优，运动不对称性更小。在平衡木实验中，横梁转速会周期性提高，结果显示，每次提速后，3-溴丙酮酸治疗组小鼠的表现均更佳。熟练抓取任务同样表明，治疗组在整个21天测试期间的作业表现持续优于对照组。在21天测试结束后取脑测量梗死体积，发现3-溴丙酮酸治疗组小鼠的梗死体积略小。

这项研究不仅发现了一种潜在的、更具选择性的卒中治疗策略，更重要的是，它通过先进的空间转录组技术，从细胞特异性和空间分布的角度，深入揭示了卒中后炎症与神经损伤的相互作用机制。它为开发更安全、更有效的神经保护药物奠定了坚实基础，具有重要的转化医学价值。

文章来源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03594-1

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