Cell Stem Cell | 高亚威/高绍荣/王译萱/刘君揭示m⁶A通过L1PA调控LTR沉默并限制人胚胎干细胞全能性的机制

在哺乳动物的早期胚胎发育中，生命的最初一次“自我发声”来自合子基因组激活（Zygotic Genome Activation, ZGA）——这是细胞命运最早的分水岭。随着ZGA的启动，胚胎从母源转录控制转向自主转录， 细胞也 从全能 性状 态（totipotent state）逐步过渡到naïve多能 性状态 （naïve pluripotent state）再到primed多能 性状态 （primed pluripotent state），这一转变不仅奠定了发育轨迹，也为体外干细胞模型的构建提供了蓝图。

在这一过程中， 重复序列（repeats）——尤其是长末端重复元件（LTR）——的激活与沉默构成了发育程序的隐秘节奏 。它们既是全能性状态的标志，也是表观调控的靶点。BioArt曾报道高绍荣团队发现，组蛋白H3K9me3修饰的建立对于维持LTR的沉 默至关重要 （ 详见BioArt报道： ） ，而RNA层面的修饰，尤其是m ⁶ A（N6-甲基腺苷），也通过与染色质因子的对话参与其中。例如，在小鼠胚胎干细胞中，m ⁶ A reader蛋白YTHDC1可通过招募KAP1促进H3K9me3的沉默性修饰，缺失YTHDC1则导致LTR去抑制和细胞重编程为全能态 （ 详见BioArt报道： ， ） 。然 而，这一RNA修饰—染色质互作网络在人类胚胎干细胞中的作用机制仍不清楚。

2025年10月 29 日，同济大学高绍荣教授、高亚威教授、王译萱教授，北京大学刘君教授团队合作在Cell Stem Cell发表研究论文，题为N6-methyladenosine on L1PA Governs the Trans-silencing of LTRs and Restrains totipotency in Naïve Human Embryonic Stem Cells。 该研究揭示了 m ⁶ A修饰通过L1PA RNA介导的跨层级转录调控网络，调控LTR沉默并限制人类胚胎干细胞全能性，阐明了RNA修饰与染色质重塑之间的分子连接机制。

研究者在 naïve 人胚胎干细胞中使用 METTL3 抑制剂降低 m ⁶ A 水平，发现细胞增殖减缓、naïve 与 primed 标志基因下调，而 8-细胞期特征基因显著上调 。在诱导体系中，METTL3 抑制阻断了 naïve 向 primed 的分化，却促进其向 8C-like 全能态转变。嵌合实验进一步显示，m ⁶ A 缺失增强了细胞对滋养外胚层的嵌合能力，提示 m ⁶ A 抑制拓展了发育潜能 。转录组和单细胞分析显示，METTL3 抑制后细胞转录谱更接近 8C 胚胎，上调的 LTR 主要集中于 ERV1 与 ERVL-MaLR 亚家族 ，表明 m ⁶ A 抑制促进了广泛的全能性转录激活。

进一步的 nascent RNA-seq 与 ATAC-seq 显示， 8C 基因、eRNA 和 LTR 的转录活性与染色质开放度显著上升 。联合 N-ChIP 结果揭示，不同 LTR 亚家族呈现差异化表观调控 模式 ：ERV1 激活伴随 H3K27ac 增强，而 ERVL-MaLR 激活则伴随 H3K9me3 丢失。m ⁶ A-seq 结果显示，修饰下降区域主要集中在 eRNA 和 L1PA 上，其中 8C eRNA 上 m ⁶ A 的丢失促进 EP300 结合与 H3K27ac 积累，而 L1PA 上 m ⁶ A 的去除复现了 METTL3 抑制的转录组特征。利用 FTO-dCas13b 系统定点擦除 L1PA 上的 m ⁶ A 得到一致结果，确立 L1PA 是关键的 m ⁶ A 靶点 。

ChIRP-seq 结果显示， L1PA RNA 富集于增强子及上调的 8C LTR 区域，可直接结合 LTR 并招募表观因子 。m ⁶ A 丢失后，L1PA 与 H3K27ac 写入酶 EP300 的结合增强，而与 H3K9me3 调控因子 KAP1 的结合减弱。研究者据此提出，m ⁶ A 作为“组蛋白修饰调控因子选择器”（selector），决定 L1PA 招募的表观因子类型：在 ERVL-MaLR 区域，m ⁶ A 保证 KAP1 招募维持 H3K9me3 沉默；而在 ERV1 区域，m ⁶ A 阻止 EP300 结合、抑制 H3K27ac 激活。此外，eRNA 亦为 L1PA 的结合靶点，其转录受 m ⁶ A 直接修饰的 顺式 调控 与 L1PA 脚手架介导的 反式 调控 协同调节。

基于上述结果，研究团队提出了一个整体模型：在人类 naïve 胚胎干细胞中，METTL3 抑制导致 m ⁶ A 水平下降，从而激活 8C 特异性转录本并引发染色质重塑。m ⁶ A 修饰的丢失主要集中于 eRNA 与 L1PA 上， 通过顺式调控和反式调控两种机制共同影响染色质状态及转录活性。 其中，L1PA RNA 作为跨层级的分子支架，能结合 eRNA 与 LTR 区域并招募表观因子： 带有 m ⁶ A 的 L1PA 招募 KAP1 并限制 EP300，从而维持 LTR 的抑制状态；当 m ⁶ A 丢失后，EP300 结合增强促使 ERV1 获得H3K27ac，KAP1 结合减少促使ERVL-MaLR 失去 H3K9me3，最终推动8C LTR 激活和 8C-like 转录状态形成。

总体而言，该研究揭示了一个贯穿 DNA、RNA 与染色质的层级调控网络——m⁶A–L1PA–LTR 轴作为 RNA 修饰与表观重塑之间的关键桥梁，阐明了人类胚胎干细胞由多能性向全能性转变的分子机制。这项工作不仅深化了我们对早期发育中 RNA 修饰生物学功能的理解，也提供了 RNA 介导染色质可塑性的全新视角。未来，这一机制有望为 细胞命运重编程与干细胞状态调控 提供新的理论基础与干预策略。

同济大学生命科学与技术学院博士研究生朱学昊、常展赫，北京大学生命科学学院博士研究生肖维德为该论文的共同第一作者，同济大学高亚威教授、高绍荣教授、王译萱教授，北京大学刘君教授为该论文的共同通讯作者。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00371-6

制版人： 十一

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